舒尼替尼对心肌细胞毒性的PK-PD研究文献综述

一、 研究背景舒尼替尼（Sunitinib）是一种口服小分子抗肿瘤药物，属于酪氨酸激酶抑制剂类（TKI）药物，可通过靶向结合多种酪氨酸激酶抑制细胞信号传导。

舒尼替尼目前已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗肾细胞癌和对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤等疾病[1]。

由于TKI类抗肿瘤药物是作用于癌细胞增殖的特定蛋白质，一般预计其毒性会比常规抗癌药更低，然而有明确临床试验数据表明TKI类药物可能脱靶而引发心血管毒性等不良反应[2]。

其中，舒尼替尼临床常见的心血管副作用有高血压，QT间期延长，心力衰竭和左心室功能不全。

舒尼替尼诱发心脏毒性的完整分子谱尚未确定，目前已知的主要途径包括：1.对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制；2.对血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的抑制[3]。

由此可见舒尼替尼的心脏毒性在临床治疗过程中不容忽视，建立舒尼替尼的心脏毒性的预测方法是预防其心血管副作用发生的关键措施。

药代动力学-药效学（PK-PD）模型通过建立药物剂量与药物效应关系的数学模型对药物效应进行预测，是研究药物与机体相互作用的重要工具。

基于体外心肌细胞毒性实验，能够建立体外药物浓度与心肌细胞浓度的量效关系，再结合舒尼替尼体内PK-PD模型建立体内外相关性，最后基于体外心肌毒性细胞实验建立PK-PD模型预测体内药物对心肌组织的毒性。

二、 研究目的1. 基于体外细胞毒性实验，建立体外心肌细胞药物浓度与毒性的PD模型。

2. 结合已建立的PBPK模型，建立体内外相关性，基于体外心肌细胞毒性实验建立PK-PD模型预测心脏毒性。