中美2型糖尿病用药效益差异研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 拟解决问题与选题意义

2型糖尿病（T2DM）是困扰人类生存质量的重要慢性疾病。研究表明，T2DM的发病率、临床表现和并发症等在不同种族间存在显著差异，这与人种的易感基因位点以及各项生理指标（如血糖、胰岛素、平均最近的血糖水平）有关，具有很强的遗传特征。研究表明，T2DM的患病风险与易感基因的单核苷酸多态性有强联系，并且不同易感基因带来的风险在不同人群中有一定区分度。同时，T2DM作为复杂慢性病，其易感基因靶点受到了天然药物研究的广泛关注，如PPARgamma;已成为T2DM新药研发的热门靶点。

当对象从种族转为某一地区的人群时，T2DM病情研究在传统的遗传因素之外增加了更多的维度，如人群的生活环境、饮食习惯、经济水平等皆对人群的健康造成影响，需要对人群作出全方位定位，并全面而系统地分析人群营养健康数据，总结出不同人群的特征。

吡格列酮是常用噻唑烷二酮类降糖药，属于胰岛素增敏剂，位于我国基本药物医保目录中，应用广泛，可选为具有普适性的药物评价主体。本课题选择中国与美国两大种族、经济、社会、文化、医疗卫生环境相差较大的人群作为研究对象，运用大数据整理总结两大人群在T2DM易感基因PPARgamma;单核苷酸多态性、营养摄入两大方面的特征，随后对吡格列酮的卫生经济学CEA作Meta分析，探究在中美两大特征相异人群中不同吡格列酮治疗方案的疗效差异，并对我国T2DM药物治疗的应用提出有效建议，以及对T2DM天然药物治疗作出展望。

1. 文献综述
2. T2DM易感基因与种族差异性

迄今为止，确定糖尿病等复杂性状疾病易感基因大致经过了3个阶段：1980-2000年，候选基因策略(Candidate gene strategy);1996-2006年，全基因组连锁扫描策略(Uenome-wide scan strategy)；2006年后，全基因组关联分析策略(GWAS)。^[1]T2DM全基因组关联研究由冰岛deCODE实验室在2006年首次完成，发现了TCF7L2基因与T2DM的相关性^[2]，随后2007年前后多个全基因组关联研究和大样本对照研究^[3-6]发现了欧洲裔白种人群T2DM相关的8个基因变异位点，中国进行的多个大样本关联研究也发现了与前者相同或不同的7个相关位点，荟萃分析也发现了2个相关位点。^[7]东亚人群中关于T2DM的报道最早出现在2008年9月，由Yasuda等^[8]及Unoki等^[9]在日本人群中通过GWAS首次共同确认了基因KCNQl与T2DM的相关性，并将该结果在韩国、中国及欧洲人群中进行验证。此后关于东亚人群如台湾人群、汉族人群的T2DM研究受到大量关注，基于已发表的中国人群T2DM的GWAS结果，现对已报道的易感位点归纳为:SLC30A8，HHEX，CDKALI、CDKN2A/B，IGF2BP2，KCNQ1，GCKR，GCK，PPARgamma;，KCNJ11，PTPRD，SRR，MTNRIB，PCSKl，TCF2，MADD，GIPR，DGKB，CRY2，GLIS3，PROX1，IGF1，WFS1，JAZF1，TSPAN8/LGRS，MTHFR，FTO，C2CD4A/B，ADRA2A，VPS26A，HNF1B，GRKS，RASGRP1，PAX4，EXT2，CDC123。^[10]

至今，国内外已有多篇文献确认糖尿病在群体遗传上具有种族差异性。弓弦等^[11]在对全球14个人种的T2DM易感基因GWAS分析中认为，T2DM多个易感基因的等位基因频率与单倍型频率差别主要存在于非洲人群与非非洲人群之间，而比较东西方人群的遗传结构发现，JAZF1与DGKB-AGMO是等位基因频率最显著的基因。McBean等^[12]比较了白人、黑人、西班牙裔和亚洲人之间的糖尿病患病率，结果显示2001 年西班牙裔人患病率明显高于其他三个人种，而1994-2001年期间糖尿病发病率的年增长率最高的是亚洲人。Chiu等^[13]对高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的77例糖耐量正常人的胰岛素抵抗（IS）和胰岛B细胞功能差异进行研究，发现分别匹配性别、年龄、BMI等指标后，不同种族人群的胰岛素抵抗存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的IS明显低于高加索人，且种族是IS的独立影响因素。

此外，影响T2DM的非遗传因素中饮食习惯与营养摄入占较大比重。大量摄取高热量、高脂肪、高蛋白、精制淀粉以及糖类食品是公认的糖尿病危险因素，与餐后两小时内血糖呈正相关，而维生素、蔬菜、豆类制品等与血糖呈负相关。西方人以动物性食物为主，体重指数及腰围均偏高，腹性肥胖为主，空腹血糖偏高，以胰岛素抵抗为主，早期胰岛B细胞功能比东方人要好。东方人以植物性食物为主，体重指数及腰围均偏低，中心肥胖为主，餐后血糖偏高，以胰岛B细胞功能缺陷更为突出，胰岛素分泌储备能量低，早相减退更显著。东方和西方T2DM患者的BMI水平存在明显差异，日本、中国患者的BMI水平相近，均远低于美国患者BMI水平。^[14]

1. T2DM药物基因组学研究

随着GWAS技术的发展和完善，T2DM易感基因位点的检测易度与报道数量增加，但由于基因之间相互作用的机制尚未明晰，T2DM的发病机制尚未建立，其单核苷酸多态性（SNP）逐渐成为研究热点。SNP常作为生物标记用于对易感基因的定位，但该方法实践性较难，受样本量大小与样本选取地区（遗传背景）等无关变量的影响^[15],至今在不同的研究中明确与不同地区人群T2DM相关的易感基因只有TCF7L2，PPARgamma;，KCNJ11的多态性变异^[16]。

余方琳等^[15]介绍了以上三种易感基因的药理机制：转录因子7类似物（TCF7L2）编码调控糖平衡的肠内分泌转录因子，参与细胞增殖、分化的调节，全球性的研究一致认为这是至今为止发现与T2DM关联性最大的基因^[2-6]，而在亚洲人群中该基因的数个位点SNP风险呈低频分布；过氧化物酶增殖物激活受体gamma;基因（PPARgamma;）在脂肪细胞分化、糖脂代谢、胰岛素抵抗和炎症反应中起重要作用，1998年首次报道了其SNP位点Pro12Ala与T2DM的相关性，该位点是最常见的功能减退性突变，Ludovico等^[17]的Meta分析研究发现该突变能降低亚洲人、欧洲人及北美人群的T2DM患病风险，而我国研究^[18,19]显示其中并无明显相关性；内向整流钾离子通道亚家族J11基因（KCNJ11）编码内向整流钾离子ATP通道的Kir6.2亚基，位点rs5219的多态性导致Kir6.2编码基因底23密码子谷氨酸被赖氨酸替代，Qiu等^[20]的Meta分析表明该SNP增加了白种人与东亚人群的T2DM患病危险，Li等^[21]针对我国汉族人群的Meta分析研究显示该SNP频率、隐性模型下与T2DM相关。

药物基因组学是研究SNP与药物效应多样性之间关系的学科，该学科提供了有针对性的药物作用基因靶点，邢玉华等^[22]总结发现，在糖尿病的几类首选药物（双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、氯苯茴酸类、二肽基肽酶4抑制剂、alpha;葡萄糖苷酶抑制剂等）中，噻唑烷二酮类药物治疗候选基因PPARgamma;、磺脲类药物治疗候选基因KCNJ11具有典型降低糖化血红蛋白（糖尿病主要检测指标）水平的作用，氯苯茴酸类药物治疗候选基因KCNJ11与降低空腹血浆葡萄糖水平有关。在此基础上，天然药物的研究也随之成为新的热门学科。