酶法制备左乙拉西坦中间体S-2-氨基丁酸文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

生物酶法合成左乙拉西坦中间体（S）-2氨基丁酰胺

酶是一种高效的生物催化剂，具有高度专属的立体选择性及区域选择性，在温和条件下（常温、常压和适宜的pH）有十分高效的催化活性。酶催化技术当前最有前景的领域主要是在医药方面的应用，例如：酶可以在多种介质中进行催化作用，比如水与有机溶剂的互溶均相体系、水与有机溶剂形成的两相或多相体系；在实现酶催化生化或化学反应过程中，利用酶固定化技术可以大幅度降低酶的应用成本，因为酶可以长期反复和连续运行，与此同时，也精简了下游分离工艺；等等。生物酶法与其他方法相比具有催化效率高、易投入、条件温和、工艺简单、选择性好、环境友好等优势，且能获得化学合成难以得到的产物和特定手性化合物，克服或弥补相应的困难和不足，具有很好的发展前景。

近些年来，得益于生物技术的发展，酶催化技术已越来越多地用于有机合成，特别是不对称合成及光学活性化合物的合成，已在医药健康等行业得到越来越广泛的应用。尤其是伴随着分子生物学与生物信息学研究手段的发展，酶分子的空间结构与催化机理研究一步步加深，人工合成具有特定催化功能的酶将成为来日酶促反应研究领域内最具发展潜力的研究方向之一。坚信在不久的未来，随着微生物资源的开发利用，能够寻找、开发得到更多适用于多种条件、具有高度选择性的酶，使得利用酶法拆分手性药物具有更为广阔的应用和更加巨大的工业价值。

本试验所使用的酶类为转氨酶，转氨酶属于转移酶类，是通过简单的催化机理，可逆的催化氨基从供体化合物转移到受体化合物上的一类酶。广泛存在于动植物组织和微生物中，人体的心肌、脑、肝、肾中含量较高。在大自然当中，转氨酶参与多种代谢途径，且转氨酶催化的反应都是可逆的。转氨酶的种类有很多，不过辅基都是磷酸吡哆醛（PLP，它是维生素B6的生物活性成分）或磷酸吡哆胺，且两者在转氨基反应中可互相变换。转氨酶催化的反应主要有不对称合成及动力学拆分。不对称合成，是指有合适的氨基供体（如异丙胺）存在下，转氨酶催化前手性酮生成相应的手性胺的过程；动力学拆分是指有合适的氨基受体（如苯乙酮）存在下，转氨酶傕化外消旋胺生成光学纯手性胺的过程。

目前，转氨酶作为工业生产不对称合成手性胺类化合物及胺类化合物外消旋体拆分中关键的生物技术酶，Ｓ型和Ｒ型选择性转氨酶最常用。近几年国内外均在研究转氨酶在手性化合物合成中的应用，也取得了极大的进展，例如抗痉挛药物GABA可用其对应的GABA转氨酶制得，抗癫痫药物左乙拉西坦的主要成分是（S）-alpha;-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其中间体S-2可以以L-苏氨酸为原料通过转氨酶制得。

癫痫属于神经科发病率较高的一种疾病，对患者的认知有显著影响，对患者的生理、心理及家庭造成了巨大的压力。现如今主要是通过抗癫痫药对该疾病进行治疗，需要耐受性强，疗效显著且不良反应少。传统的抗癫痫药物，特别是具有价格低廉优势的药物，如卡马西平，由于临床应用时间较长，医生对其适应症和不良反应比较熟悉，使得老品种占据一定的市场份额。而以左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯等为代表的新型抗癫痫药物的疗效与传统抗癫痫药相当，但具有良好的药代动力学特征，不良反应少，尤其是要午间相互影响小而使得在药物联合应用上限制也较少。因此市场份额在逐渐扩大，并逐渐成为全球抗癫痫药市场的主角。左乙拉西坦作为第二代抗癫痫药物，临床显示能够降低癫痫发病次数，对患者的认知水平有明显改善，提高患者生活质量。

左乙拉西坦（levetiracetam）是由比利时UCB研发的具有全新抗癫痫机制药物，属于吡咯烷酮类西坦类，使神经系统主要用药系列之一，不良反应轻，耐受性好。主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者的部分性发作的治疗。还具有一定的抗炎、镇痛和抗抑郁等作用，具有不良反应轻、耐受性好的竞争优势。而2010年4月UCB公司专利保护权到期，各大公司竞相仿制，为了使利益最大化，既要使产品质量得到保证，又要尽可能降低生产成本，因此改进生产工艺变得至关重要。

目前合成左乙拉西坦的方式主要有以下几种方式：

1. 以（S）-2-氨基丁酰胺酸盐为中间体的合成路线
2. 以L-蛋氨酸为起始原料的合成方式
3. 以L-苏氨酸为起始原料的合成路线
4. 以2-吡咯烷酮为起始原料的合成路线

这些方法均采用化学法，合成路线繁琐，反应条件苛刻，涉及试剂多且某些试剂昂贵，不适宜工业化生产，易消旋，难分离手性化合物，且环境污染严重。而采用（S）-2-氨基丁酰胺酸盐为中间体可以避免一系列拆分过程，对后续处理带来极大的好处。本文采用生物酶法，以价格低廉的L-苏氨酸合成左乙拉西坦重要的中间体（S）-2氨基丁酰胺，来源丰富，反应条件温和，绿色无污染，反应转化率高，杂质少。