胆管结扎术诱发大鼠肝纤维化模型的研究文献综述

一、选题缘由

肝纤维化是肝脏受到损伤后细胞外基质合成、降解与沉积不平衡的一种修复反应。对肝纤维化进行早期诊断、早期治疗，预防肝硬化的发生、发展，对肝病患者的生命质量具有重要的意义。而肝纤维化动物模型的建立，既可深入全面地研究肝纤维化发病机制，又可为临床筛选防治肝纤维化药物提供基础研究。为了更好的研究肝纤维化的发生机制研究及药物对该病的疗效及治疗途径,需要建立可靠的肝纤维化动物模型.其中模拟体内肝纤维化的动物模型的建立显得非常关键.可根据研究目的的不同而选择相应的动物模型。胆总管结扎所致(BDL)肝纤维化模型因无明显肝实质细胞坏死，与ANIT 和DMN 等化学损伤动物模型相比明显不同，故而在抗肝纤维化药效学研究中具有特殊意义。本研究是采用大鼠胆管结扎造成肝外胆道梗阻而引起肝纤维化，胆管结扎之肝纤维化动物模型具有造模过程中炎性反应轻、胆管增生明显、肝纤维化形成快等特点。

二、文献综述

由于我国慢性肝病发病率高，慢性肝损伤如果持续不受干预，会形成肝纤维化和肝硬化，进而血管变形，门脉高压及其并发症静脉曲张出血、肝性脑病、腹水、肝肾综合征的发生，从而导致死亡率的增加。肝纤维化是多种慢性肝病的必经阶段。故而肝纤维化、肝硬化严重危害我国人民的身体健康。因此加强对肝纤维化基础与临床的研究具有重要的学术价值。阻断肝纤维化是慢性肝病治疗中的关键问题。通过对常用的肝纤维化动物模型造模方法的阐述，为肝纤维化的基础实验研究和临床治疗提供参考。肝纤维化的防治是国内外研究的热点，国内外对该模型的研究较多，为此对几种常用的肝纤维化模型复制方法、机制及该模型的优缺点加以综述。

1.胆总管结扎

当前化学方法应用较多，然而通过胆总管结扎法能够在短期内迅速、成功地复制模型，而且操作简单，应用较多。该模型是通过打开动物腹腔，分离胆管，然后通过丝线缝合结扎。一般第５天可造成肝纤维化模型。秦东梅等、韩新令等[17-18]对60只Wistar 大鼠通过胆总管结扎复制模型，采用苏木精‐伊红染色发现第5天汇管区纤维组织以及胆小叶间胆管增生明显,中央静脉周围血管扩张瘀血，间质周围也已出现炎性细胞浸润。该复制模型机制与人的继发性胆源性肝硬化机制相吻合，主要是通过造成肝外胆管阻塞，导致胆汁淤积，造成肝内血管受压，使肝细胞缺血、坏死。肝纤维增生延伸至胆管，包住肝小叶，引起肝纤维化。

该法优点是操作简单，模型复制时间短，炎症反应轻，无毒，自发逆转程度低，稳定性良好。该法是门脉高压症血流动力学研究的首选模型。但缺点是致死率高、结扎后大鼠性情暴躁、厌水厌食，不宜复制长期模型。

2. 酒精性肝纤维化动物模型

肝脏是酒精代谢、降解的主要场所。过度饮酒是导致人类肝纤维化的主要因素之一。在代谢过程中，自由基产生和脂肪积蓄及脂质过氧化均可对肝细胞造成损伤，导致肝细胞脂肪变性、坏死，纤维组织增生，最终引起肝纤维化。然而在造模的过程中遇到的最大困难是大鼠厌酒，不能控制其摄入量，于是有研究者采用液体食物、植入人工胃管、食用白酒代替医用乙醇或改实验动物为狒狒（动物来源紧缺、价格昂贵，实验周期长，推广比较困难） 等诱发肝纤维化。