Netarsudil及其NO供体型衍生物的设计与合成文献综述

课题背景

青光眼是一种流行性眼部神经疾病，特征是进行性视网膜神经节细胞变形，最终导致不可逆的视觉丧失。全球有超过6.05亿人患有原发性开角型青光眼，有数据表明，患者数量将在2020达到7.9亿，在2040年达到11.8亿。青光眼主要与眼压（IOP）升高有关，称为高眼压症。然而，至少有三分之一的青光眼患者，虽然IOP正常却失去了视力，患者数量随年龄的增加而增多，与IOP无关。这表明高眼压症只是青光眼病因与发展中的其中一个机制。尽管如此，降低眼内高压依然是当前的唯一治疗手段。目前降低IOP的方法包括滴眼液局部用药与外科手术干预治疗。不幸的是，这些降低IOP的治疗手段只适用于病情发展缓慢的患者。因此，寻找针对其他病理机制的治疗方案，对于革新青光眼治疗具有很大的重要性。

文献综述

青光眼的病理学

青光眼是一组视神经病变，定义为进行性的RCGs与视神经轴突退化，导致不可逆的视觉丢失。RGC退化通常明显提前出现在视觉模糊前，且临床观测到视神经cupping。尽管青光眼的发病机制尚不明朗，但通常与IOP有关，无论IOP偏高或正常。一些临床试验表明降低IOP的药物可以延缓病情的发展。特别的，EMGT实验表明，1mmHg IOP的降低，可以降低大约10%的进行性风险。相似的，眼内高压的治疗研究表明，在有眼内高压的的青光眼患者中，降低20%的眼内压可以有效延缓甚至阻止POAG的开始。因此，降低IOP依然是青光眼患者的主要治疗手段，同时也是有患上青光眼风险的眼内高压患者的治疗手段。

当前对IOP与RGC退化的理解表明，IOP的升高导致相应的视神经乳头（视神经离开眼球的地方）压力升高。筛板，是视神经乳头的细胞外基质带，标志着视神经的始端，易于受压、变形与由IOP相关的机械压力导致的重塑。这种压力重构会通过筛板上的齿孔传到RGC轴突。动物青光眼模型的研究表示，眼内高压会扰乱RGC轴突中的顺行和逆行运输，尤其是视神经乳头附近。这些研究由青光眼贡献者提供的视神经乳头RGC轴突中的结构改变所证实。有趣的是，在动物模型的研究中，轴突转运短缺发生在青光眼病程早期，遭遇RGC轴突与细胞的结构退化。这些研究表明轴突转运与RGC结构退化间的相互作用可能会提供一个进行治疗干预的窗口。尽管病人在诊断出患有青光眼时已经表现出40-50%的视觉丢失，

细胞内的退化过程依据RGC的比率以不同的速率进行着。若可靶向，这个治疗窗可以用来扰乱青光眼患者视网膜中的RGCs退化，在进行到结构退化之前。因此，这存在一个可能性，通过保留RGCs来阻止进一步的视觉丢失，这一做法可以独立于或加入到控制IOP的治疗中。

Netarsudil是一种新型的治疗青光眼的药物，美国FDA已经许可其0.02%浓度的滴眼液用于青光眼患者或高眼压症患者来降低高眼压。Netarsudil具有良好的眼部渗透性、生物相容性及较高的生物利用度。通过作用于非经典房水外流通路，成为治疗青光眼的新选择。

NO是一个普遍存在的内源性信号分子。NO作为来源于内皮细胞中的一个舒张因子首次在1987被发现，参与了大量的生物过程，包括平滑肌与血管的舒张、血压调节、抗微生物和血管内平衡。NO合酶可以将L-精氨酸通过两步氧化反应生成NO与L-瓜氨酸。分子氧和还原型烟酰胺 - 腺嘌呤 - 二核苷酸磷酸（NADPH）是共同底物。

哺乳动物中存在三种亚型：神经元NOS1（nNOS），内皮NOS3（eNOS）和诱导型NOS2（iNOS）。正常生理状态下，NO是由酶的两种组成型Ca2 /钙调蛋白调节的同种型产生的（nNOS和eNOS），在不同的刺激下，包括钙离子升高与应力剪切，产生相对少量的NO。在病理状态下（感染、炎症、缺血），INOS将会被诱导，长时间产生高浓度的NO。NOS的不同亚型，广泛的分布在绝大多数组织中，使一系列依赖NO的功能得以进行。