不同温度热疗对诱导小鼠组织凋亡能力的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题背景

发烧被认为是身体的宿主防御机制。一般认为，发烧是身体对传染病、环境压力、某些药物和恶性肿瘤的反应。它通常与感染有关，然而目前感染与体内核心温度升高之间的内在关系仍知之甚少。我们一般认为发烧是机体作为宿主防御的一部分而触发的急性炎症反应的标志。它是人体自身抗病武器库的一部分:不断升高的体温能够降低许多致病生物体的生长速度并降低它们侵入宿主循环系统的能力从而来控制它们。

临床上观察到发热与肿瘤自发消退相关。因此，提高病人的体温被视作一种治疗疾病的方式。澳大利亚神经精神病学家Julius Wagner von Jauregg (1857-1940)是使用发热疗法治疗晚期影响中枢神经系统的梅毒患者的先驱。他给病人接种疟疾疫苗，引发高烧，从而阻止了梅毒的发展。William B. Coley 博士(1882 - 1936)在系统性感染肉瘤患者身上发现了能够引发发烧化脓性链球菌提取物(后来被称为“Coley毒素”)。注射提取物而发热的患者的病情发生了显著的好转。第一种癌症“疫苗”显示出高热诱导与肿瘤消退之间的正相关。这些将体温升高和宿主防御联系起来的重要证据，暗示了热疗法可能在治疗癌症方面具有临床应用价值。然而，尽管这种疗法的应用越来越多，可是这些观察结果背后仍未发现的机制阻碍了它的发展和改进。

目前的常用的抗肿瘤治疗方式如放射治疗，它利用电离辐射，产生过量的氧化应激，诱导如单链或双链DNA断裂的DNA损伤和肿瘤细胞死亡。因为放射物可以穿透人体，并且精确定位到病灶深度，因此和其他抗肿瘤治疗方式相比，放疗是一种无创的、空间特异性的治疗方式。然而，一些肿瘤细胞具有放射耐药性，大多数情况下，采用放射增敏化疗和放疗的联合治疗，能为病人提供更好的治疗效果。同时免疫治疗可提高对肿瘤细胞的全身免疫，具有放射增敏作用，治疗效果较好。然而，放射耐药性尚未完全克服，目前的研究集中在提高治疗效果的新策略。

免疫治疗增强免疫细胞识别和靶向定位肿瘤细胞的能力，致使肿瘤细胞的消除。免疫治疗的优点是利用患者自身的免疫系统，具有较高的抗肿瘤特异性，副作用小。目前的免疫疗法主要是利用抑制免疫检查点分子的抗体抑制肿瘤细胞逃避，包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、程序性死亡1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)。此外，目前关于免疫治疗的放射增敏效应的研究表明，免疫治疗和放射治疗联合应用的潜力。然而，与其他抗肿瘤药物相比，免疫治疗应用的最大障碍是疗效相对较低，难以实现肿瘤细胞特异性免疫原性。虽然免疫检查点阻断抗体的作用应该直接与肿瘤细胞表面结合，但最近的研究表明，免疫治疗的局限性在于对肿瘤部位的传递效率低下。

为了更好地诱导肿瘤细胞的免疫功能，免疫原性治疗佐剂被提出，其中一些佐剂在正常组织损伤程度较低的情况下，治疗效果显著提高。近年来，免疫原性生物衍生物被认为是一种副作用较少的免疫原性方法。肽、糖苷和天然产物等生物衍生物通过免疫细胞活化和肿瘤细胞死亡显示出显著的免疫原性。虽然这些研究支持了免疫原性抗肿瘤治疗的关键作用和潜在的发展前景，但无论是佐剂还是免疫治疗都不能满足对治疗效果和肿瘤细胞特异性传递的要求，这是需要克服的主要障碍。热疗被认为是一种具有空间特异性和高效的免疫原性治疗，改变温度和治疗时间可以控制热疗的生物学效应。热疗提高了肿瘤细胞对放疗的敏感性。虽然最近报道了热疗联合放疗对肿瘤的显著抗肿瘤作用，但目前尚未制定出最佳疗效的临床方案。这表明有必要更深入地了解热疗作为抗肿瘤辅助剂的免疫原性效果，以便更好地应用于临床。

热疗的免疫调节功能受温度的调节非常敏感，不同的加热水平对不同的敏感靶点会产生不同的调节作用。根据温度的高低可以将热疗分为热消融和高热疗法两种热疗方式。热消融在临床上作为去除肿瘤的一种手段类似于手术切除肿—样，通常定义为热疗的温度在50℃以上,利用致命水平的热凝固造成不可挽回的蛋白质和其他生物分子的损伤，从而诱导细胞死亡。HT通常定义为温度在41-50℃之间，通过限制一些肿瘤细胞的微观结构功能导致肿瘤细胞凋亡和坏死，而周围正常的组织没有损伤的一种热疗方法。治疗的效果与温度的持续时间、肿瘤区域温度的同质性、肿瘤组织的均一性等因索有关。研究发现,即使在41-42℃的条件下作用1 h,也可以引起明显的肿瘤凋亡、导致坏死。

二、要解决的问题

研究不同温度对于小鼠组织诱导凋亡的能力。主要考察温度的改变，对小鼠肝癌及正常组织凋亡的影响，从体内及体外两方面进行验证。