IDH1突变体抑制剂的合成及生物活性文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究目的

查阅文献熟悉异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变引发肿瘤的生理机制；了解mIDH1抑制剂研发的最新进展；发现5-8个mIDH1抑制剂，确证结构，进行初步的活性筛选。

二、课题背景

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中重要的酶，其能将异柠檬酸转化成草酰琥珀酸再进一步氧化成alpha;-酮戊二酸（alpha;-KG），在生物体内能量代谢过程中起重要作用。正常生理过程中，IDH催化异柠檬酸转化成alpha;-KG， 而IDH突变会导致异柠檬酸不再转化成alpha;-KG，而是转化成2-HG。生物体内，2-HG并没有明确的代谢功能，体内代谢会产生低浓度的2-HG，这部分2-HG会被迅速清除并转化成alpha;-KG。然而，突变IDH产生的2-HG 浓度水平过高无法快速清除并转化成alpha;-KG，导致2-HG积累至很高浓度。细胞内高浓度水平的2-HG 会抑制组蛋白去甲基酶的作用和TET2（ten-eleven translocation 2）蛋白的活性，以及抑制调节细胞表观遗传状态的酶，引起一系列癌基因、抑癌基因及信号传导基因的异常表达，从而导致肿瘤的发生。同时，IDH突变本身引起的代谢改变就会导致一些诸如氧化损伤的不良后果^[1]。

突变的IDH 具有以下几个特征：（1）IDH1和IDH2突变主要发生在癌变的体细胞和少量生殖细胞中；（2）所有肿瘤的IDH1和IDH2突变基因均为杂合型；（3）体内 IDH突变均发生在活性位点的核心残基上，几乎所有IDH1和 IDH2突变都存在一个氨基酸置换，IDH1中的Arg132、IDH2中的Arg172或Arg140 被Gln或者Trp替换，而这3个残基位于酶的活性位点上，因而突变对酶的活性有直接影响；（4）在大多数情况下，IDH1 和 IDH2 突变的发生是相互排斥的，这一现象表明它们有共同的生化机制和生理作用。只有在很少情况下肿瘤细胞中同时出现IDH1和IDH2 2种突变；（5）所有癌症相关的体内IDH突变，均引起了2-羟基戊二酸（2-HG）水平提高，同时产生的D型异构体要比L型异构体多^[2]。

AML是髓系造血干细胞恶性疾病，其主要特征为造血干细胞恶性改变导致正常造血功能丧失，成人预后较差。IDH1和IDH2基因突变常见于AML患者，其突变率为15%~30%^[3]。与其他肿瘤不同，在AML患者中IDH2突变比IDH1突变的发生率更高，因此针对AML的IDH2突变抑制剂开发较多。胶质瘤是常见的脑部肿瘤，Parsons 等从胶质瘤患者中最早发现了IDH1基因突变。人类80%的二级胶质瘤和继发性母胶质瘤患者存在IDH1突变，而原发性胶质瘤患者的IDH突变率为3%~16%^[4-5]。同时，存在IDH突变的胶质瘤细胞中普遍存CpG岛甲基化的特征。软骨肉瘤患者的IDH 突变率为71%，去分化型软骨肉瘤的IDH 突变率为57%。软骨肉瘤中最普遍的突变为IDH1基因R132C 位点突变，其次是 IDH1基因R132H位点突变。

临床前研究显示，IDH1/2 抑制剂对于胶质瘤细胞有延缓生长和促进分化的作用。AGI-5198 是首个被报道的针对脑胶质瘤细胞IDH1突变的抑制剂，其具有降低2-HG水平及去甲基化的作用。IDH突变体抑制剂在治疗血液肿瘤过程中表现出较高的安全性、选择性以及较好的治疗效果，这些进展推动了IDH突变体抑制剂在实体瘤等其他肿瘤治疗领域的进一步开发，其中很多化合物目前已经进入临床试验

目前，针对IDH1的突变抑制剂研究或应用^[6]主要有下列几种：1、老药新用，比如地西他滨^[7]和氯米芬^[8]等；2、小分子抑制剂，Agios制药公司的创新药物AG-120在急性髓细胞白血病（AML）患者的早期试验中取得了极为显著的疗效^[9]、Dan Rohle等^[10]通过高通量筛选方式筛选出针对IDH1 R132H突变的小分子抑制剂AGI-51988可抑制IDH1突变神经胶质瘤细胞增殖，并减少其分泌2-HG，在动物实验中也获得了同样的结果；3、八环磺胺类药物，Jason M. Lawd等^[11]为了寻找与已有的抑制剂具有不同化学特征的突变型等位基因的IDH1抑制剂，筛选了一系列从多样性导向合成得到的小分子，鉴定出可抑制胶质瘤中IDH1R132H突变体等位基因的八环磺胺类化合物（IC50值为50nmol^-1）该类化合物可减少2-HG产生，并对神经胶质瘤细胞无明显毒性，但其代表药物BRD2879的溶解度和药代动力学特性阻碍了其在体内的使用。

1. 研究方法和内容

1、查阅文献熟悉IDH1突变引发肿瘤的生理机制，了解mIDH1抑制剂研发的最新进展；

2、确定要合成的mIDH1抑制剂的结构；