载氯霉素纳米粒子的处方筛选及体外理化性质评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 选题背景及研究概述

抗生素拥有抑制或杀灭细菌的作用，抗生素类药物在临床上一直得到广泛的应用，为人们对抗细菌感染提供了强有力的武器。氯霉素类抗生素有广谱抗菌的优势，其中氯霉素（Chloramphenicol，简称CAP）是自20世纪起第一个人工合成的抗生素^【1】。但是后来的临床应用表明，氯霉素有相当严重的毒副作用。

氯霉素类药物发挥活性的机制是通过与细菌的50S亚基发生可逆性结合，抑制转肽酰酶，干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。由于蛋白质的合成受到抑制，就会导致红细胞的减少，骨髓抑制，严重者会出现再生障碍性贫血等血液疾病，更有甚者逐渐发展为白血病^【2】。除此之外，氯霉素作为肝药酶的抑制剂，与其它药物合用时，还会减缓其代谢，导致毒性产生。还有研究表明，长期服用氯霉素还会引起细菌的耐药性，导致更多疾病的产生。目前发现细菌对氯霉素的耐药有酶的灭活机制和非酶机制两种^【3】，酶的灭活机制由质粒介导，氯霉素乙酰转移酶(CAT)通过催化C-3位羟基乙酰化，生成了不能与细菌核糖体结合的3-乙酰氯霉素，即失去抗菌活性。然后在非酶分子内重排生成1-乙酰氯霉素，最终成为1，3-二乙酰氯霉素，这就是氯霉素失效的过程。已知大肠杆菌、痢疾杆菌等各种细菌都能对氯霉素产生耐药性。另外，细菌也可通过R因子的转移而获得耐药性^【4】，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（CAT），使氯霉素失效。可见，氯霉素的毒副作用和耐药性问题都严重威胁着人类的生命安全与健康。在实验中，我们选用氯霉素作为被包载的药物，希望研究出新的剂型处方来对抗这些威胁。

为了解决这一问题，我们应当设计一种载药系统。目前已经有很多种不同的巧妙设计，主要是利用胶束、脂质体等纳米载体。比如将紫杉醇抗癌药物^【5】设计为聚合物载药胶束和脂质体。还有，将治疗肺结核的药物利福平包载于脂质体中^【6】，可以使药物有效作用于肺部巨噬细胞，提高生物利用度。这样看来，纳米载体具有很好的生物相容性和良好的载药性^【7】，这也为我们的实验提供了很好的设计思路，考虑将氯霉素包载进纳米载体。

纳米载体是理想的药物载体，利用纳米载体包载抗生素具有许多优点。首先，纳米载体直径小，人类对于DNA、蛋白质等的研究都集中在纳米水平上^【8】，因此纳米载体非常适合于包载药物的输送工作。其次，纳米载体表面活性高，这有利于对其进行进一步的修饰。纳米载体还可以控制药物缓慢释放，使得药物的有效靶向性和稳定程度提高。

胶束是纳米载体的一种，利用胶束包载抗生素拥有许多的优势。第一，利用嵌段共聚物制备的胶束，可以通过改变嵌段的特性、胶束的大小、胶束的包载药物能力，来很大程度上去影响脂质体包载的抗生素在体内的释放，分布等药代动力学行为^【9】，那么，我们只需要减少包载的氯霉素量，就可以减轻氯霉素在血液中产生的毒副作用。第二，胶束的表面易于修饰，因此可以将多种嵌段共聚物进行组装，制成更稳定的，载药量更大的混合胶束。或者，还可以根据不同的病灶位置靶点，将不同的特异性配体修饰到胶束的表面，设计成为不同的胶束材料，使得抗生素准确定位到感染部位^【10】，减少对于其他正常组织的毒副作用，同时也提高抗生素的生物利用度。第三，肿瘤组织由于淋巴回流功能受损，因此大分子物质就会滞留并累积在肿瘤部位，这种现象叫做EPR效应^【11】。类似的，炎症位置也有这种效应。当利用胶束包载抗生素时，由于胶束的粒径较小，增强渗透的效应使得胶束将高浓度的抗生素向感染部位运输，这种运输是稳定地、靶向的。当处在细菌环境中时，胶束开始释放抗生素，由于潴留效应，抗生素在感染未知大量富集，这样不仅病灶位置局部浓度得以提升，有效地杀灭细菌，避免了局部药物浓度过低而引起的细菌耐药性的问题，还做到了有效靶向递药。第四，如前文所说，脂质体可以运送药物到肺部细胞治疗肺结核，胶束也可以作用于巨噬细胞，尤其是肝和脾等^【8】。因此，胶束就可运输抗生素到组织器官的细胞内，运用细胞内化疗来治疗胞内的感染疾病。第五，两亲性的嵌段共聚物通过强大的氢键、疏水作用自组装形成胶束载体，这样的胶束载体同时拥有疏水载药核和亲水保护壳^【12】。一方面，疏水的载药核是难溶性药物的良好容器，因此可以增加低溶和难溶性药物的溶解度。另一方面，亲水性的保护壳可以很好地保护内核的抗生素不易漏出，减少因大面积扩散到血液中造成的毒副作用。第六，嵌段共聚物制备的胶束是热力学稳定的，临界胶束浓度低^【13】，粒径又小的特性使得其可以在血浆中长时间循环。而胶束又通过化学结合^【12】等方式将抗生素牢牢地封锁在疏水核中，只有当胶束降解时，抗生素被缓缓地释放，因此抗生素药物与细菌的作用时间得以延长，达到缓释和长循环的功效。综上，利用胶束包载抗生素拥有毒副作用小、特异性、生物相容性高、有效靶向、增溶、缓释和提升药物循环作用时间的优点。

本课题考虑研究包载氯霉素的纳米载体，主要是利用嵌段共聚物制备胶束和纳米粒子，通过对不同的处方筛选和工艺优化，考察载体的体外理化性质，选出均一稳定的良好载药载体，并希望被包载的氯霉素在体内可以靶向递药、缓慢释放，减少在血液中引起的毒副作用。

二、预期目标

本课题拟研究包载氯霉素的纳米载体，通过处方和体外理化性质的分析，期望筛选出均一稳定的载体，其包载的氯霉素在体内可以达到靶向递药，缓释，减轻氯霉素在血液中的毒副作用。本实验主要研究了载氯霉素纳米载体的制备、处方筛选和体外理化性质。要达到的目的具体如下：

1.氯霉素的处方前研究。