正交试验法优化羚珠散中冰片环糊精包合工艺的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 选题背景

中成药羚珠散是江苏省名老中医、苏州市中医院著名儿科专家金绍文主任医师的临床经验方，处方由羚羊角粉、珍珠粉、牛黄、朱砂、琥珀、冰片、胆南星、僵蚕、石菖蒲油组成。方中羚羊角粉、珍珠粉、牛黄入心、肝经，清热解毒、息风定惊；配以僵蚕祛风解痉，胆南星清热豁痰；朱砂、琥珀定惊安神；冰片、石菖蒲油芳香开窍，以助诸药化痰祛风、镇惊退热之功。苏州雷允上制药厂按该方制成羚珠散成药^[1-2]。目前羚珠散多用于小儿外感发热，神态不安，咳嗽有痰，对风热感冒、乳蛾（扁桃体炎）、风痧、水痘、痄腮等病毒性感染疗程更佳。此外，羚珠散预防性治疗小儿热性惊厥再发临床疗效满意，与西药地西泮片疗效相当，但不良反应少，值得临床推广应用^[3]。

冰片具有开窍醒神、清热止痛的功效，中医理论认为其走窜力强，具有辅助药性的作用，“独行则势弱，佐使则有功”，可以“引药上行”。现代药理学研究表明，冰片不但具有抗炎、抗菌、止痛的作用，还可以促进药物透皮吸收，促进药物透过血脑屏障，促进提高药物体内浓度。但是冰片沸点低，室温即升华，并且药物在储存的过程中也存在着冰片逸失而影响药物质量的问题^[4]。羚珠散具有较大的苦味，导致许多患儿不愿服用以及出现服用后呕吐的现象，其中冰片就是苦味成分之一，因此对羚珠散进行矫味和提高稳定性的工艺研究，是非常有研究价值的。目前常用的药物掩味和提高稳定性的方法有：制备包合物、制粒技术、包衣技术等^[5]。

羚珠散成药应用于儿童，需满足气味较好、易吞服等特征，做成胶囊剂不合适，故我们须设法保持其原有的粉末状态，且仍需保持其原有的疗效，从而适应大多数小儿患者的需求。因此，我们采用多种工艺并用的方法，将其中的苦味成分和稳定性低的成分进行环糊精包合，并加入合适的助悬剂和矫味剂，以达到矫正散剂的苦味的目的。

环糊精（CD）是淀粉用环糊精葡聚糖转位酶（嗜碱性芽孢杆菌经培养所得）作用后形成的产物。有alpha;、beta;、gamma;三种，以beta;-CD最常用。beta;-CD为7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成，为桶状结构，内壁空腔为0.6～1 nm。beta;-CD两端和外部为亲水性，桶的内部为疏水性。beta;-CD为碳水化合物，能参与人体代谢，无毒、无积蓄作用。beta;-CD为白色结晶状粉末，在室温下的溶解度为1.85 g/100 mL，随温度升高其溶解度增加^[6]。

环糊精的包合工艺方法有：超声法、研磨法、饱和水溶液法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超临界流体法等^[7-8]。环糊精包合物在中药制剂中的应用有：防止挥发性药物的挥发便于制剂制备；掩盖药物的不良气味，利于患者服用；降低药物的刺激性，减少药物不良反应；增加药物的溶解度和溶出度；提高药物的稳定性；作为缓释和靶向制剂载体等^[9-10]。

正交试验设计是研究多因素多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分式析因设计的主要方法。是一种高效率、快速、经济的实验设计方法^[11]。

1. 拟研究或解决的问题

选取合适的方法和条件对羚珠散中的冰片进行环糊精包合，探究最合适的包合工艺和最佳的包合条件。解决冰片稳定性和气味差的问题，还要保证足够高的包合率，否则服药量大大增加导致患者不易接受。测定环糊精包合物的包合率和稳定性，解决包合过程中可能出现的一系列问题（如未被包合的挥发油残留在包合物表面，为了更准确的测定包合率，要对其进行洗涤除去等）^[12]。

1. 采用的研究手段

根据实验室条件以及工业化生产的成本，我们将采取研磨法进行环糊精包合物的制备。查阅冰片的环糊精包合物相关文献，采用正交试验法^[13-14]探究最合适的包合条件，采用不同方法对冰片进行包合，对环糊精包合物进行鉴定^[15]，并采用气相色谱法测定包合物中冰片的含量^[16]，以及评价包合物的气味和稳定性。

采用正交试验法优化冰片的beta;-环糊精包合工艺后，我们还会根据实验情况采用其他类型的环糊精（如羟丙基-beta;-环糊精、gamma;-环糊精等）进行包合工艺研究，以确定最优方案。环糊精包合物再与原方中其他药物充分混匀，加入矫味剂及混悬剂等，再次评价药物的气味及稳定性。实验开始后的实际情况将会因原料、设备、技术等条件而做出适当调整。