丹参酮X纳米脂质体的制备及用于肝癌治疗的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、课题研究目的和意义

中药丹参是唇形科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根茎，具有活血化瘀、调经止痛等功效，临床上主要用于冠心病、高血脂、高血压等疾病的治疗[1]。丹参酮类化合物是丹参中脂溶性松香烷型二萜类化合物，包括丹参酮IIA、丹参酮I、丹参酮IIB、丹参酮V、丹参酮VI、隐丹参酮等，具有抗癌、抗氧化、抗菌、改善缺血再灌注损伤、保护血管内皮细胞等作用 [2-3]。但是由于丹参的脂溶性成分溶解度较差，严重限制了其临床应用。本课题拟制备丹参酮X纳米脂质体，并将其用于肝癌的治疗研究，以提高其生物利用度，同时起到靶向、缓释、增效的作用，以期为丹参酮活性成分的开发提供实验依据。

二、课题的研究手段和方法

本课题通过薄膜分散-超声法制备了溶解度较好且具有特异靶向性的丹参酮X纳米脂质体，并通过建立小鼠肝癌模型评价丹参酮X纳米脂质体的治疗效果。

1. 文献综述

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在全球位于癌症死亡的第2位，其中肝细胞型肝癌( hepatocellular carcinoma，HCC ) 约占85%，每年我国因为肝癌死亡的人数约占全世界肝癌死亡人数的44%[4]。在全球范围内，造成HCC的主要原因有乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 和丙型肝炎病毒( hepatitis C virus，HCV) 感染致使在肝脏内诱导生成慢性炎症[5]。饮酒吸烟、肥胖等也易导致HCC[6]。目前，治疗肝癌的主要方法仍然以手术、放射介入、化疗等为主，但治疗结果往往不尽人意。多数病人就诊时已属肝癌晚期，不符合手术治疗指征及存在术后高复发率等问题；同时大多数肝癌病人不具备良好的肝功能储备，对介入、化疗耐受差[7]。天然植物的活性成分是抗肿瘤剂的重要来源，因此亟需开发新的天然药物用于肝癌的治疗。

丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎。中国药典中归纳丹参的功效为: 祛疲止痛，活血通经，清心除烦[8]。丹参也是我国传统医学中应用最广泛的药物之一，其化学成分主要分为脂溶性和水溶性两类。丹参酮类化合物是丹参中脂溶性松香烷型二萜类化合物，包括丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、二氢丹参酮I、隐丹参酮等[9-10]。它们多具有特征性的橙黄色和橙红色，均具有邻醌或对醌结构，且能够被还原为二酚类衍生物，氧化后又转化为醌，在转变过程中起电子传递作用；吴杲等证实菲醌结构在丹参酮类物质中广泛存在，导致其可以产生细胞毒作用，其中DNA分子与菲环结构结合，呋喃环、醌类结构生成自由基阻碍肿瘤细胞DNA的合成，尤其是其 A环（芳环）对小鼠淋巴白血病细胞具有细胞毒性，B环的1,2-邻萘醌结构也有较高的细胞毒性[11-12]。丹参酮中蒽醌结构可以抑制白细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，它的苯环结构在引起DNA损伤的同时也会抑制PCNA等基因的表达。丹参酮还能诱导肿瘤细胞分化，增加抑癌基因的表达，改变细胞形态结构和生物学特性来诱导细胞分化抑制其转移 [13-14]。研究发现丹参酮 ⅡA在多种肿瘤中可以通过促进p53及p21蛋白的上调或者下调Bcl-2、CKDN2等使细胞周期阻滞，从而抑制癌细胞的增殖[15]。隐丹参酮可以抑制多种癌细胞增殖，包括肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌等，根据细胞系的不同，抑制细胞增殖的作用主要是通过阻滞G0/G1期或 G2/M 期[16]。但是丹参酮X的水溶性较差。因此，我们需要开发一种能增强药物溶解度并有效治疗肝癌患者的新型丹参酮X纳米脂质体。

近年来，随着纳米递药系统的发展，脂质体已广泛用于肿瘤疾病的临床治疗。如第一个被FDA批准上市的用于乳腺癌、卵巢癌等多种癌症治疗的纳米级给药系统盐酸阿霉素脂质体注射剂（Doxilreg;）[17]。脂质体在抗肿瘤应用方面具有多种优势，包括：降低非靶向器官/组织的毒性、减少药物不良反应、提高治疗指数、增加药物溶解度、保护药物在体内的稳定性或提高病人顺应性等[18]。由于肿瘤组织具有特殊的生理结构，具有纳米级粒径的脂质体易于积聚在肿瘤处，而后在肿瘤细胞内药物从脂质体中释放，并在肿瘤细胞内达到有效药物浓度，这主要是基于EPR效应(enhanced permeability and retention effect)的被动靶向造成[19]。因此基于纳米递送系统制备纳米脂质体提高疏水性药物的溶解度并起到高效治疗肿瘤的作用，也为新的天然药物的开发奠定了基础。

四、工作安排

2月25日——3月12日：完成文献查阅、开题报告等前期工作；