替米沙坦氨氯地平双层片的溶出曲线研究文献综述

1 文献综述高血压系指人体在未服用药物时静息血压持续高于140/90mmHg的一种慢性疾病，可分为原发性高血压及继发性高血压两类。

其中，继发性高血压由其他疾病引发，治疗较为简单，而原发性高血压的具体发病机制尚未明晰，目前仅能采取对症治疗的策略，以期减轻各类高血压并发症的症状，提高患者生活质量，延长患者预期寿命。

目前，国际上疗效确切且已广泛使用的降压药物大致可分为以下六类：钙离子通道拮抗剂（CCB类）、beta;受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI类）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB类）、利尿剂，以及由上述药物中的两种或两种以上组成的复方制剂。

就本次研究涉及的药物而言，替米沙坦属于ARB类抗高血压药物，可选择性阻断血管紧张素II（AngII）与其受体AT1的结合，从而抑制AngII的醛固酮外排与缩血管作用，达到降低血压之目的；氨氯地平则属于CCB类抗高血压药物，通过抑制细胞膜表面钙离子通道，阻滞钙离子进入血管平滑肌细胞及心肌细胞，进而降低外周阻力，达到降低血压之目的。

据临床报告显示，目前ARB类与CCB类抗高血压药物的联合治疗方案已经获得广泛应用，该方案可以在提高降压效果的同时减少两种药物各自的用量，从而降低其副作用，并在一定程度上减少患者的经济负担，且可有效改善患者的顺应性[1-5]。

可以想见， ARB类与CCB类抗高血压药物的复方制剂研发将越来越受到医药企业的重视。

2 拟解决的问题目前，双层片已经成为组分具有显著相互作用的复方制剂的首选剂型[5-6]，就抗高血压药物而言，国外已有多种ARB类-CCB类抗高血压药物的复方双层片通过审核并投入临床，如倍博特（缬沙坦/氨氯地平双层片，诺华制药，已在国内上市）、Twynsta（苯磺酸氨氯地平/替米沙坦双层片，Boehring Ingelheim）、AZOR（苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯，第一三共）等，且收获了较好的临床效果[7-9]。

而就国内市场来看，虽有多家药企正在尝试对其进行仿制，但迄今为止尚未有产品获批进入市场，多停留在临床或临床前研究阶段。

在生物药剂分类系统（BCS）中，替米沙坦归于II类，而苯磺酸氨氯地平归于I类，二者的渗透性均较为良好，而替米沙坦的溶解性较差，因而替米沙坦氨氯地平双层片的吸收速率与吸收程度主要受到替米沙坦层溶出速率控制，此种特性提示或可据此建立药物的体内-体外相关性模型，以期借助体外溶出曲线预测药物在实验动物体内的释放吸收情况，为生物等效性试验提供合理预测与指导[10]。

另外根据相关研究，替米沙坦在生物体内的分布代谢情况较为复杂，常常存在较大的波动，与氨氯地平的复方制剂在生物样本的预处理方面亦存在一定的特殊要求[11-14]，因而更加需要一种有效的、基于体外-体内相关性的生物等效性试验预测手段。