新型肿瘤微环境响应“开关型”介孔二氧化硅纳米粒用于药物的靶向递送文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

癌症是引起人类死亡的重大原因之一，肿瘤发病率和死亡率居高不下，极大地危害人类的健康, 其治疗受到医学界的普遍关注。

近年来，随着对肿瘤微环境的深入研究，发现肿瘤组织由于肿瘤细胞生长失控，基因表达异常等特点，表现出了明显区别于正常组织的生理特征：①肿瘤细胞内糖酵解途径的比例增加，导致乳酸等酸性代谢产物增加，同时不完善的淋巴系统使乳酸清除能力降低，引起乳酸在肿瘤组织蓄积导致肿瘤微环境的pH值降低。②肿瘤细胞外及肿瘤细胞内存在过度表达的酶，如基质金属蛋白酶、酯酶、alpha;-淀粉酶、组织蛋白酶B等。③肿瘤组织由于代谢异常，而导致肿瘤细胞内存在较强的还原环境，肿瘤细胞内的还原物质谷胱甘肽（GSH）浓度是细胞外GSH浓度的1000倍以上，且比正常细胞内浓度高数倍。④肿瘤细胞线粒体中存在高水平活性氧，活性氧是机体氧化应激时产生的主要分子，在肿瘤组织线粒体中其水平远大于正常细胞。⑤肿瘤细胞质富含三磷酸腺苷（ATP）等，ATP是生命活动的直接供能物质，胞内浓度远大于胞外浓度，在代谢旺盛的肿瘤细胞内更加明显。

基于以上肿瘤组织独特的生理基础，设计肿瘤微环境响应型智能纳米药物载体，可实现对肿瘤药物的递送，提高药物溶解性和稳定性，并实现药物的体内靶向递送。目前常用的纳米载体主要包括无机纳米载体和有机高分子纳米载体。与有机纳米粒相比，无机纳米粒不仅尺寸、形貌可控性好，比表面积大，而且结构稳定，在实现靶向性给药、缓释和控释药物以及癌症靶向治疗等方面表现出良好的应用前景。常用的无机纳米粒包括介孔二氧化硅、磁性纳米粒子、纳米碳材料、量子点等。其中，介孔二氧化硅纳米粒(Mesoporous Silica Nanoparticles，MSN)具有孔径可调、比表面大、载药量高、内外表面易于修饰、生物相容性良好等优势，可将药物分子负载在孔道内可以起到缓释作用，因而有着广阔的应用前景。特别是具有环境响应性释药的介孔二氧化硅纳米粒，通过环境刺激达到对包裹药物的控制释放，对于提高药物疗效、降低药物毒副作用具有非常重要的意义。

目前，构建MSN刺激响应智能型释放体系受到国内外学者的广泛关注，尤其是近些年来，MSN的表面修饰及功能化取得了突破性进展。这些体系利用各种化学实体，如纳米颗粒、聚合物、有机分子、生物分子等作为门卫，在一定刺激（如pH、温度、还原剂、光、生物分子等）下发生反应，从而实现对药物分子的控制释放。本课题基于肿瘤微环境与正常细胞的差异，设计一种具有肿瘤微环境响应性释放药物的介孔二氧化硅纳米粒，实现药物在肿瘤部位的定位响应性释放，提高肿瘤治疗效果。

临床研究发现，pH值较低这一现象在绝大多数肿瘤患者中具有共性表现，这主要是由于肿瘤的快速增殖导致与供氧不足，葡萄糖过度酵解，淋巴循环不畅使酸性物质累积所导致，肿瘤微环境pH值约为6.0-7.0，内含体pH值约为5.0-6.0，溶酶体pH值更低，约为4.5-5.0。因而，可以利用这一特性建立具有pH刺激响应的介孔二氧化硅纳米粒递送系统，实现药物在癌变部位的可控释放。

聚组氨酸（Poly-L-His，PLH）本身为必需氨基酸L-组氨酸(L-histidine)的聚合物，无毒，具有良好的生物相容性和生物可降解性。其结构中的咪唑环具有一个含有孤对电子的不饱和氮，pKb值为6.5，能够在生理环境下发生可逆的质子化/去质子化作用。因此，在pH高于其pKb时，咪唑环能够保持中性，PLH表现为疏水性，可包裹于MSN的表面，控制药物的释放；当PLH进入偏酸性的肿瘤环境时，转变为亲水性，分子链伸展促进药物释放。因而可以利用聚组氨酸的该项性质，将其修饰于MSN表面，使药物能够触发性释放。

基于以上研究思路，本课题拟研究或解决的问题及研究手段主要包含以下几个方面：

1. 药物含量测定方法的建立；

采用HPLC法对药物进行含量测定。进行系统适应性实验，选择合适的色谱条件，并对该含量测定方法进行方法学验证。