灭菌过程对钠钾镁钙葡萄糖注射液中葡萄糖稳定性的影响文献综述

一、课题研究背景、意义及目的

葡萄糖（Glucose）（化学式C6H12O6）又称为玉米葡糖、玉蜀黍糖，简称为葡糖，是自然界分布最广且最为重要的一种单糖，它是一种多羟基醛。纯净的葡萄糖为无色晶体，有甜味但甜味不如蔗糖（一般人无法尝到甜味），易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。天然葡萄糖水溶液旋光向右，故属于右旋糖。其相对分子质量为180.16g/mol。

葡萄糖在生物学领域具有重要地位，是活细胞的能量来源和新陈代谢中间产物，即生物的主要供能物质。植物可通过光合作用产生葡萄糖。在糖果制造业和医药领域有着广泛应用。

葡萄糖可以用于为血糖过低、心肌炎、各种发热、衰弱病人补充热量和体液，为中毒病人解读，长期服用可以防治血糖过低或者胰岛过量以保护肝脏。对营养不良、儿童及青少年生长发育期、体能消耗过大者、孕妇及病人恢复期间尤为适用，是大输液不可缺少的原料。

一般生产葡萄糖溶液的步骤如下图：

而钠钾镁钙葡萄糖注射液作为医疗用品，其中一个必不可少的步骤就是灭菌。含糖丰富的药品在热加工过程中会产生大量的糠醛和5-羟甲基糠醛，不同药品加工后所产生的糠醛及5-HMF的含量有所差异，但当含量超过标准时就会对人体产生危害。葡糖糖药品在加热过程中会产生糠醛和5-羟甲基糠醛，其主要来源于过程中的美拉德反应（mailmard reaction）及焦糖化反应。

5-HMF，分子式为C6H6O3，结构式为

纯品呈针状结晶、暗黄色液体或粉末，具有甘菊花味，因其具有吸湿性，故易液化。5-HMF的化学性质比较活泼，可以发生加氢、酯化、聚合、卤化、水解、氧化脱氢等化学反应。5-HMF是一种呋喃类化合物，是美拉德反应中的一种中间产物，它可以在药品灭菌过程中由葡萄糖产生。5-HMF作为糖的热解产物，在高压灭菌过程中，葡萄糖注射液的储存过程中，都会产生5-HMF。5-HMF对人体横纹肌和内脏有损害，因此控制葡萄糖注射液中的5-HMF尤为重要。

在我国，5-HMF是含葡萄糖等单糖的注射剂中需要严格控制地杂志，在2015版《中国药典》中对葡萄糖注射液中的5-HMF的含量作了限量规定，葡萄糖氯化钠注射液中5-HMF的含量吸光度不得大于0.32。卢奎多对葡萄糖注射液中5-HMF含量的检测发现，其生成量与灭菌时间、灭菌温度、灭菌方法、药液本身5-HMF的含量有关。

5-HMF可以通过吸入或者皮肤接触被人体吸收，对眼睛、上呼吸道、皮肤和粘膜等有刺激性；对人体蛋白质结合产生蓄积中毒，所以在含葡萄糖或其他单糖的制剂中必须作为一种重要的相关物质加以控制。目前，对5-HMF的安全性争议很大，单在5-HMF对人类是否有致癌方面还没有充分的理论依据，大多是大鼠等动物实验的结果。Ulbricht等计算了大鼠口服5-HMF的半数致死量（LD50）为3.1g/kg(以体质量计)。有研究称5-HMF的磺化作用对实验鼠有致突变和致癌性。欧盟食品安全委员会食品添加剂、香料、加工助剂及食品接触材料科学小组以修正理论加权最大日摄入量（modified theoretical added maxium daily intake,mTAMDI）法为基础进行研究，认为每人每天摄入的5-HMF的上限为1.6mg，远高于联合食品添加剂专家委员会(joint FAQ/WHO Expert Committee on Food Additives,JECFA)在1996年通过大量急性和亚急性动物毒理实验所得到的每人每天540ug的标准。Zhang Xueming等报道了大鼠结肠小囊异常生长的5-HMF剂量，为口服单剂量0~300mg/kg（以体质量计）。Surh等认为小鼠经过局部摄入10~25umol的5-HMF后，可以诱导皮肤乳头状瘤。另外，Schoental等报道了在大鼠皮下注入200mg/kg以体质量计5-HMF后，其肾脏脂肪瘤样肿瘤的发展。