丹红滴丸治疗缺血性中风的研究文献综述

开题报告

丹红滴丸治疗缺血性中风的研究

中风，也称脑卒中，是脑梗塞、脑溢血和蛛网膜下腔出血的总称，是一种由脑血液循环障碍所引起突发性疾病。其机制是神经元及胶质细胞因缺血缺氧造成的坏死，中医学称之为脑中风。中风是严重危害人类健康和生命安全的常见病，其临床表现以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。脑卒中的危险因素包括吸烟、饮酒、高血压、高血糖、高血脂、肥胖、遗传等，另外随着年龄的增长，多种因素长期作用于脑血管同样可能引起突发性疾病，因此中老年人一直是脑卒中的高危人群。然而流行病学调查显示，近年来随着人们生活习惯的改变，青年脑卒中的发病率越来越高，其中45 岁以下成人发生的脑卒中，在西方国家及国内报道的比例分别为5%和13.44%^[1]。因此对于脑卒中治疗的药物及方法受到了越来越多医药科技工作者的关注。

随着人们对于发病机制研究的不断深入，发现缺血性脑卒中发生后，大脑的血流供应中断，导致脑组织无氧供，能量迅速耗竭，从而引起缺血区脑组织的损伤和部分脑功能的丧失。缺血性脑卒中发生后，受损伤的脑组织可分为两部分缺血中心区和缺血半暗带。缺血中心区的脑细胞由于血流供应中断和能量耗竭发生不可逆的坏死，而缺血半暗带由于旁系血管的残余灌注而受到中等程度损伤。对于缺血半暗带而言，葡萄糖/能量代谢障碍所引发的瀑布级联反应以及缺血再灌注后的病理变化，才是导致脑损伤的主要原因。脑缺血发生后一方面导致能量障碍，另一方面神经轴突末端接收到缺血信号后释放大量的兴奋性神经递质(包括谷氨酸及其他兴奋性毒性因子)。兴奋性神经递质分别与各自的受体作用引起兴奋性毒性。能量代谢障碍一方面引起线粒体的损伤和氧自由基的生成，氧自由基进一步破坏细胞膜的完整性；另一方面导致离子泵功能障碍，导致大量Na 、Cl^-、Ca² 内流，离子稳态遭到破坏，进而诱导蛋白酶、磷脂酶以及其他炎症因子的释放，导致细胞骨架的破坏和DNA 的断裂。兴奋性毒性，氧化自由基，磷脂酶以及炎症因子等的共同作用导致了神经细胞死亡或凋亡。

在治疗脑卒中的药物方面，早期药物包括溶栓类药物，降纤药物与抗凝药物，抗血小板聚集（针对TXA2受体^[2]）药物等。随着人们对于发病机制研究日渐深刻，能够针对发病过程中的每一环节更加针对性地设计药物。近年来研究发现的神经保护剂有VDCC 阻滞剂（尼卡地平等）；兴奋性氨基酸受体拮抗剂（NMDA 受体拮抗剂、AMPA 受体拮抗剂、KA 受体拮抗剂）；自由基清除剂（抗氧化剂BN80933）等。新型的靶点同样进入了人们的视线。PKC是一种广泛存在于脊椎动物体内的蛋白磷酸化酶，几乎见于各种组织器官里，尤以中枢神经系统最充分。目前越来越多的研究结果显示，PKC在缺血性脑损伤过程中具有不可忽视的作用。Della-Morte 等^[3]研究发现PKCε通过调节脑血流量来保护大鼠脑损伤，提出PKCε可能是治疗缺血性损伤的靶点之一。Wang 等^[4]研究了强力霉素对缺血再灌注引起的血脑屏障损伤的保护作用，发现强力霉素的保护作用可能与PKCdelta;的抑制有关。中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室章海燕课题组与杨玉社课题组的科研人员合作，发现新型PPARs激动剂T33，通过动物模型研究发现，这一新型化合物可以显著减少急性脑缺血导致的炎症因子过度表达，并且对脑组织梗死具有明显的改善作用，这一发现为缺血性脑卒中药物研发提供了新思路。但是，脑卒中的发病过程较为复杂，西药很难做到针对多靶点的全面治疗，加之有些药物存在一定的缺陷，比如有些兴奋性氨基酸受体拮抗剂毒性较大（特别是AMPA受体拮抗剂），有些自由基清除剂代谢吸收十分缓慢，所以临床上使用中药治疗脑卒中是一个相对安全可靠、副作用较小的选择。临床上采用中药治疗中风的历史久远，且近年来对于中药治疗中风的实验研究也提供了大量翔实的证据，揭示了中药治疗中风过程中的多个靶点、多种机制，为中药制剂的合理使用提供了更多理论依据。

中药可以采用单一有效成分治疗脑中风，也可以使用复方制剂治疗脑中风。单味的人参、西洋参、党参、山药、甘草、丹参、白术、川芎嗪、黄芪、灵芝、肉苁蓉、草苁蓉、胡桃肉、蛤蚧、锁阳、蛇床子、绞股蓝等中药都能极好的清除自由基, 降低大鼠红细胞脂质过氧化物含量, 提高细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性^[5]。复方制剂中，养阴益气通络方(生地黄、石斛、天冬、黄芪、川芎、水蛭、地龙)中的地龙、石斛、黄芪具有抗氧化及抗疲劳的功效, 川芎能够改善血流动力学、血脂等, 水蛭、地龙具有抗凝与抗血栓的作用, 经养阴益气通络方结合西药治疗后自由基清除剂的含量显著升高,而LPO明显下降，NO代谢正常，对脑血管疾病的治疗有较好的疗效。三七活络饮(三七、黄芪各30g ,天麻、丹参各12g , 西洋参15g)，三七含三七总皂苷具有扩张微动脉、降低血粘度、改善缺血区微循环、降血脂作用，同时有自由基清除作用。天麻素有改善微循环、提高心脑血管顺应性、提高组织细胞抗缺氧能力和增强SOD 抗氧化酶的活力, 丹参主要是活血化瘀改善微循环；黄芪益气活血，西洋参含多种人参苷，能调节大脑皮层的兴奋和抑制, 从而改善大脑功能。除了中药之外，中医针灸疗法通过体针治疗和头针治疗^[6]同样可以起到缓解治疗脑卒中偏瘫的效果。

丹红注射液是心脑血管疾病最常用的中药注射剂之一，由丹参和红花提取精制而成的中药复方制剂，具有活血化瘀、通脉舒络的作用，主要用于瘀血痹阻所致的胸痹及中风，证见胸痛、胸闷、心悸、口眼歪斜、言语蹇涩、肢体麻木、活动不利，以及冠心病、心绞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓的治疗。自2004年上市以来，丹红注射液至今已被使用了8年，是公认的治疗中风的有效药物。然而中药注射液确存在着一定的缺陷，于福文^[7]等人对使用丹红注射液的临床病例进行统计，发现主要不良反应包括心脑血管系统反应，过敏反应和消化系统不良反应等，不良反应发生率达到1.89%。相比于其他中药剂型，滴丸的药物颗粒很小，每个滴丸的重量都是以毫克计算，更加适宜随身携带。另外，滴丸为舌下含服，药物的有效成分能直接经过人体黏膜吸收进入血液，迅速参与人体循环，在很短的时间内快速起效，完全避免了传统中药生物利用度低，服用不方便，起效慢的缺点，同时继续发扬了传统中药的安全性好、副作用小、既治标又治本的优点。因此本课题希望通过实验探究丹红滴丸对于缺血性脑中风的治疗效果，为防治脑中风提供新方法。

本课题的实验方法包括构建大鼠局灶性缺血再灌注模型，用线栓法阻断大脑中动脉，造成大脑中动脉供应区血流中断，导致局灶性脑缺血。缺血一定时间后，将线栓缓慢抽出，恢复血流进行再灌注。对局灶性脑缺血大鼠进行分组，包括空白组，阳性对照组和给药组，通过对大鼠神经行为学评分及组织病理学检测评价药物的治疗作用。另外，通过激光多普勒血流仪测定脑缺血大鼠的血流量，评价药物的治疗效果。

丹红滴丸的研究可以在保证丹红注射液对缺血性脑中风的治疗要求前提下，避免中药注射液带来的不良反应，增加患者的依从性，方便携带，吸收快速，为治疗缺血性脑中风提供新的给药剂型。