调查与分析抗肿瘤新药国际多中心一期临床研究情况文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

选题依据：

国际多中心临床试验①（global trial）是由多个国家多个临床药物试验中心共同参与的大型药物临床试验，旨在于能够同时收集到不同国家受试者的临床试验资料，缩短试验时间，如果是注册试验其结果还有可能得到试验所在国家的同步批准。由于国际多中心临床试验意义重大，要求统一方案、统一质量管理、统一数据分析，其试验方案的制定、质量监控及运作程序比非国际多中心临床试验要求更多，难度也更大。

I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征，探索出初步的、安全有效的给药方案，以为下阶段临床试验提供依据。

随着药物研发全球化进程的发展，作为具有大量人口资源、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家，中国已然成为各个跨国公司进行国际多中心临床试验的重要选择地点，另一方面，这些试验也是后续申请受试药物进口中国必要的铺垫。为了了解国际多中心临床试验在中国的申报情况及相关的审评情况，杨志敏等人②对2004年1月1日至2008年4月1日期间，国家食品药品监督管理局（SFDA）受理并转入药品审评中心（CDE）进行技术审评的国际多中心临床试验申请进行了调查和系统分析。调查结果显示，近年来国际多中心临床试验申请明显增加，注册申请人主要集中在欧美大型跨国公司，多数药物为新化合物的多中心临床试验，涉及的适应症主要为肿瘤等领域。

然而，随着抗肿瘤新药国际多中心临床试验在中国的逐步开展，中国的肿瘤患者从这些临床试验中是否真正受益？尤其是I期临床试验，人们对新药的了解还比较少，药物的安全性和有效性尚不清楚，在后期试验中有可能被淘汰。我国患者在早期参加国际多中心临床试验风险和受益相比是否有价值尚没有得到答案。从小的角度考虑，这些问题关系到每位参加试验的肿瘤患者的切身利益；从大的角度考虑，这些问题则也关系到未来早期国际多中心临床试验是否适合在中国进一步开展，并对我国药监局对新药注册管理办法的合理性提供评价的依据。

研究背景：

我国自上世纪90年代以来逐步开始参与国际多中心临床研究，但当时的研究大多是国外已经得到上市批准，药企继续进行的扩展性试验，到本世纪初，我国才真正开始参加到创新药物的注册临床试验中来。而参加早期国际多中心临床试验是非常少的，一是我国药品注册管理办法明确规定国外药物的I期临床试验不在中国进行，二是我国新药审批的程序复杂，等待时间长，等我国批准进行临床研究时国外的试验已经结束。但由于抗肿瘤靶向药物的兴起，人种之间基因表达的差异会对药物的评价有很大的影响，国外药企希望将更多的新药在早期拿到中国或者亚洲进行临床研究，以避免因为人种间基因的差别对药物的评价造成偏差。国际多中心I/II期临床研究逐渐受到重视。而对于恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，参加国际多中心I期临床试验也是一种治疗选择，近年来的一些靶向治疗药物I期临床试验也证实患者参加国际多中心I期临床试验虽仍将面临多种风险，但也会有不同获益，在一定程度上提高缓解率。

《2015癌症统计》③公布：肺癌、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌仍然是癌症死亡的最常见原因，占据了男性和女性总体癌症死亡的几乎一半，每4例癌症死亡中多于1例是由于肺癌。王林等人④在对肺癌筛查的研究中也得出结论：肺癌是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，而其每年死亡人数已居所有恶性肿瘤之首，其中约85%~90%为非小细胞肺癌，约80%的患者就诊时已属晚期。临床实践表明⑤对于新诊断晚期NSCLC患者，以铂类为基础的联合化疗方案的中位生存期为7.4-9.9个月，化疗联合贝伐单抗治疗的中位生存期为12.5个月；二线化疗药物如培美曲塞和多西他赛的中位无进展生存期约2.2-2.9个月。而根据初步的流行病学研究可知，在NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%-5%，全球估计每年有40000例患者被诊断为ALK阳性NSCLC，对于ALK阳性的NSCLC患者，辉瑞公司开发的克唑替尼显示出了显著的治疗活性，并可延长患者的生存期，这为ALK阳性的NSCLC患者带来新的希望。

基于两项共纳入255名局部晚期或转移的ALK阳性NSCLC患者的临床安全性和有效性数据FDA于2011年批准克唑替尼上市。这两项多中心单臂临床试验包括一项I期临床试验（PROFILE 1001）的Part 2人群扩展（expansion cohort）部分和一项II期临床试验（PROFILE 1005）。在PROFILE 1001（n=119）研究中，根据研究者评估，克唑替尼组的客观反应率（ORR）为61%，包括2例完全缓解和69例部分缓解；中位治疗时间为32周，治疗8周时已达到55%的客观反应率；中位缓解持续时间为48.1周。在PROFILE 1005研究中，来自12个国家的136例既往化疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受过2个以上化疗方案的治疗）接受克唑替尼治疗后，根据研究者评估，其客观反应率为50%，包括1例完全缓解和67例部分缓解；中位治疗时间为22周，治疗8周时达到79 %的客观反应率；中位缓解持续时间为41.9周。我国也参与了PROFILE 1005试验，共九家医院参与研究，2010年12月31日该试验获得我院伦理委员会批准开展，并于2011年1月19日启动，共筛选136例患者，筛选失败91例，随机45例，截至2014年7月仍有14例患者处于研究中。从在非小细胞肺癌中发现ALK融合基因结果的发表到美国FDA批准，该药物的研发仅用了四年时间。从中国提交新药申请到SFDA审批通过，纳入国家的药品审评中心的快速审批通道，整个过程仅耗时约11个月。许多参加该药物早期研究的肿瘤患者从试验中受益。