c-Met抑制剂的设计与合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题背景

癌症也被称为恶性肿瘤，是继全球心血管疾病之后的第二大死亡原因。蛋白酪氨酸激酶( PTKs) 是催化蛋白酪氨酸残基可逆羟基磷酸化的关键调控酶。他们主要分为两组，受体酪氨酸激酶( RTKs) 和非受体酪氨酸激酶，是信号的重要组成部分，调节各种细胞过程。人类基因组编码58 个受体酪氨酸激酶和32 个非受体酪氨酸激酶。所有RTK 具有相同的结构，包括配体结合胞外结构域。RTK 失调，异常激活，遗传改变和突变与包括癌症在内的许多疾病的发生以及对抗癌治疗的抗性有关^［1］。其中，由c－Met 原癌基因编码的被称为肝细胞生长因子受体( HGFR) 的间充质上皮细胞转化因子( c－Met) 是受体酪氨酸激酶的成员，其被确定为重要的治疗靶标有针对性的癌症干预。随着各种c－Met 激酶抑制剂的不断研究，为各种肿瘤的治疗提供重要的治疗机会

受体酪氨酸白激酶（Receptortyrosine kinase, RTK）是一类有酪氨酸激酶活性的蛋白质受体，能够和相应的配体结合，将细胞内靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而实现将膜或膜外信号传导至细胞内，参与正常细胞的调节和发育。

近年来，受体酪氨酸激酶家族在癌症研究中受到更多关注。目前已知人类有58中RTK，分属20个亚族，c-Met（细胞间质上皮转换因子，cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是受体酪氨酸激酶家族中一类独特的亚族。^[2]研究发现，受体酪酸激酶c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生、发展和转移。

因此，抑制c-Met信号通路就可以抑制多个肿瘤靶点发挥效应。尤其值得注意的是，20%的EGFR酪氨酸激酶获得性耐药与MET基因扩增相关；c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合应用，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命。靶向c-Met抑制剂的研发是目前抗肿瘤药物研发的前沿热点领域。

本课题运用计算机辅助药物设计的方法设计合成新型c-Met抑制剂

1. 要解决的问题

查询相关文献，了解合成目标化合物的相关结构及性质，以及其与肿瘤细胞作用的靶点及机制，掌握搜索中英文文献的能力。

根据拟定的合成路线合成一定数量的目标化合物，通过实际操作掌握实验室的操作技能，应用所学知识，在实践中提高科研能力和自主分析能力。

完成目标化合物的结构确证工作，通过质谱、高分辨质谱等进一步了解药物合成相关的具体流程，对所做所学有一个全面的、深刻的理解。

完成毕业论文的撰写工作，熟悉论文书写的规范及要求，在形式合格的前提下对自己的工作有一个更深的理解。