改性透明质酸介导的铂类化疗药物传递系统体内质量评价文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、立题依据

近二三十年来，肿瘤的发病率及死亡率一直呈上升趋势。据世界卫生组织报告，在许多国家，1/4以上的疾病死亡原因是肿瘤。肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一，对肿瘤的诊断和治疗一直受到全人类的极大关注和重视，目前临床治疗一般采用四种方法，即手术疗法、放射性疗法、生物学疗法和化学疗法，其中化疗是应用最广也是最成熟的方法，但目前化学在临床应用上面临：1）化疗药物如顺铂、阿霉素、喜树碱等本身药物具有极大的毒性；2）化疗药物容易产生耐药性。解决这两个难题的重要途径之一就是制备靶向给药系统 20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响实验中，首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了铂类抗肿瘤药物发展的序幕。1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年由FDA批准正式上市，成为第一代铂类药物。1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市，成为第二代铂类药物；随后，1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市。1996年在法国上市的奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin，L-OHP）是首个以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了活性谱，对耐药细胞株或肿瘤具有活性，这种新型的铂类化合物被成为第三代铂类药物；1999年舒铂（Sunpla）在韩国首次上市；2001年由德国Asta Medica研制，在中国完成临床疗效验证的洛铂（Lobaplatin），率先在中国上市。历时40余年，先后筛选了数千种铂类化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而目前得到临床较广泛应用的仅3种（CDDP，CBP，L-OHP）。 本课题拟在建立稳定可控的铂类前药化疗药物多重靶向传递系统。目前对于Pt(IV)前药的研究已经日臻成熟，其可控的传递系统构建则日益成为重点。虽然目前已经研发出了第3代的铂类药物，但顺铂仍然是铂类药物中应用最广、最有效的抗肿瘤药物，故本课题仍采用顺铂为模型药物。透明质酸具有无毒、免疫原性低、可生物降解等优点，同时体内有多种受体，如CD44、透明质酸介导能动性受体(RHAMM)、透明质酸内吞受体(HARE)、淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1(LYVE-1)等，可通过受体-配体机制实现靶向药物递送的目的，故本课题选用透明质酸为载体，构造多重靶向的Pt(Ⅳ)前药-透明质酸复合物递送铂类化疗药物。

二、研究手段

1. 血管刺激性

将家兔分为4组，第一组为阴性对照组，给等容量生理盐水；第二组为阳性对照组，给Cisplatin；第三组为空白聚合物组，给予空白聚合物；第四组为载药聚合物组，给予Pt(Ⅳ)前药-透明质酸复合物。各组拔毛，左耳耳缘静脉缓慢注射溶液，连续给药3天，割取耳片，做切片、染色，光学显微镜做组织学检查。

2. 最大耐受剂量

通过注射梯度剂量的药物，确定最大耐受剂量，此剂量应使小鼠14天内平均体重减轻不超过对照组的10%，并且不引起死亡且不导致缩短寿命的中毒症状或病理损害。

3. 在体毒性

研究多剂量给药正常小鼠的毒性。每日分别间隔给予5mg/kg的Cisplatin、等剂量的HA-EDA-Pt(Ⅳ) nanoconjugate以及等体积的生理盐水。第三次给药后采集血液处死并解剖，采集心肝脾肺肾脑。置于10%福尔马林中固定后，HE染色，光学显微镜做组织学检查。