k-阿片受体拮抗剂的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景：

早在公元前3000年前，阿片就已经被人类作为安慰剂应用于宗教仪式上，但是直到1976年，阿片样物质的内源性作用靶点才被人类发现。Matine等人根据对吗啡（Mophine）、酮基环唑新（ketocyclazocine）等药物的研究结果，首次提出阿片受体的概念，并将阿片受体分为mu;受体和kappa;受体^[1]，次年delta;受体也被Kosterlitz小组发现^[2]，目前已证实脑内至少还存在第四类受体，孤儿受体(Nocicepin/rphanin FQ peptide receptor)^[3]。阿片类受体隶属于G蛋白偶联受体家族，具有相似的7跨膜区域拓扑学结构，研究表明其胞内区氨基酸序列相似度达65%，羧基端、氨基端和胞外区是其主要差别。阿片受体主要分布在脑内，同时也广泛分布在脊髓和消化道上，位于中枢和外周的初级传入神经元上，它们通过与各自不同的内源性配体结合，参与调控人体的各种生理机能。mu;-阿片受体的内源性配体是beta;-内啡肽，具有显著的镇痛、荷尔蒙和免疫调节作用，并能使心率减慢；delta;-阿片受体的内源性配体是脑啡肽，有不太明显的镇痛作用，参与了缺血预适应的心脏保护作用和椎体后束的调节作用；kappa;-阿片受体的内源性配体是强啡肽，具有镇痛，致焦虑效应，呼吸抑制作用弱；ORL1-受体的内源性配体是孤啡肽，参与疼痛的感觉与调制，与学习，记忆力，情绪活动有关，通过中枢效应抑制心血管活动，使血压下降，心率减慢等^[4]。在上世纪八十年代末，kappa;-阿片受体由于具有弱成瘾性被认为是一个有希望的镇痛新靶点。但临床实验显示出严重的焦虑副作用使绝大多数kappa;-阿片受体激动剂的开发止步^[5]。

强啡肽是kappa;-阿片受体的内源性配体。伏核（nAcc）中强啡肽水平的改变会引起紧张反应。大多数抑郁症患者都会难以感觉到快乐，并且失去积极性。这种反馈是由腹侧被盖区（VTA）伏核多巴胺能通路调节的，而这条通路又由kappa;-阿片受体来调节。精神压力或药物滥用会刺激伏核壳的强啡肽水平上调，引起快感缺乏效应。因此拮抗kappa;-阿片受体可能是一种治疗抑郁症的新方法^[6]

临床证据也为kappa;-阿片受体可能成为一个新的抗抑郁靶点提供了间接支持。丁丙诺菲（BUP）是一种mu;-阿片受体部分激动和kappa;-阿片受体拮抗剂。有报道称，丁丙诺啡对情感障碍有治疗作用。有双盲实验显示丁丙诺啡对内源性抑郁症患者有强烈的抗抑郁作用^[7]。另外，丁丙诺啡在海洛因成瘾者身上也有显著降低抑郁症状的作用^[8]。

临床前研究报道kappa;-阿片受体的阻断已经在多个动物模型中显示出抗抑郁活性，（见附件图一）

而且还可抑制由于过度刺激kappa;-阿片受体引起的反馈信号降低。有文献报道kappa;-阿片受体拮抗剂在强迫游泳实验^[9]和社交挫折^[10]实验中显示出抗抑郁活性。在获得了这些有限的临床和临床前研究资料以后，发现选择性的kappa;-阿片受体拮抗剂就变得尤为重要了。

寻找选择性、非肽类的kappa;-阿片拮抗剂已经受到了药物化学界的许多关注。对于kappa;-阿片拮抗剂的分子设计主要受两种结构类型的影响吗啡喃类和4-芳基哌啶类。这两类结构在选择性delta;和mu;阿片配体的发现中也有许多重要进展。对吗啡和纳曲酮基本骨架修饰得到的一些化合物获得了相当可观的体外kappa;受体选择性。nor-BNI（1）^[11] 和5-GNTI（2）^[12] 就是其中的代表，伴随着选择性的增加，分子体积和分子量相对于阿片受体的基本药效团也大大增加。（见附件图二）