具有血管生成抑制活性的甾体化合物的合成及生物活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见多发病，而化学治疗是肿瘤治疗的主要方法。近些年来，化学治疗取得了很大的进步，由过去单一的化学治疗转变为联合化疗和综合化疗。随着人们对肿瘤发病机理认识的深入，涌现出拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂等新作用机制的许多抗肿瘤药物。在此基础上，研究开发化学结构新颖、多作用靶点、新作用机制的抗肿瘤药物来提高现有药物的疗效显得尤为重要。

2-甲氧基雌二醇(2-METHOXYESTRADIOL,2ME2)是雌二醇的天然代谢产物，具有广谱抗肿瘤作用却没有雌激素样作用；2-甲氧基雌二醇能同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤的血管发生，是一种内源性的作用方式独特的抗癌化合物，是具有甾体结构特征的一种有效的血管生成抑制剂。由EntreMed公司和安特万公司联合开发成肿瘤血管生成抑制剂目前正在进行II期临床试验。

2-甲氧基雌二醇（2ME2）雌二醇

RGD肽是一类含有Arg-Gly-Asp序列的肽分子,是整合素和其配体相互作用的识别位点，介导细胞与细胞外基质（ECM）及细胞间的黏附作用，同时具有信号喜好传导功能。RGD肽是目前应用广泛而有效的促黏附肽，RGD肽可阻断肿瘤内皮细胞或表皮细胞与基质成分结合，导致肿瘤细胞凋亡。研究表明：多种含RGD序列的人工合成多肽能凭借RGD模体，成为细胞外基质和细胞整合素结合的强效竞争拮抗剂，从而具有抗血管新生和抗肿瘤转移等作用。

RGD肽（Arg-Gly-Asp）

然而多肽化合物存在细胞渗透性差，易被肽酶分解等缺点。RGD肽在体内受到肽酶破坏后经肾脏排出，它在血浆循环过程中的半衰期较短。因此，需要对RGD肽进行结构改造，以获得稳定，生物活性高的化合物。为此研究者们合成了许多RGD多肽及衍生物，通过增加分子量，改变结构，以期增长半衰期，这类结构类型有：RGD线性肽；RGD序列环肽；与RGD序列相反的反转肽；RGD重复序列多肽；RGD类多肽缀合物；RGD肽脂质体；RGD肽模拟物（拟肽物）等。目前效果比较理想的方法有两种：一是将肽的主体或部分结构改为环形结构，能增加肽的稳定性；二是将RGD肽于其他化合物偶联，RGD序列肽与多种酸，抗癌药等偶联后，其抗细胞黏附和抗肿瘤转移能力增强。研究者将RGD肽与紫杉醇缀合，发现其缀合物能更有效地选择性杀伤肿瘤部位的新生血管内皮细胞，抗肿瘤作用效果更好。

2-甲氧基雌二醇的具有较强的脂溶性，同时在体内很容易被受体或者靶组织所识别，但体内生物利用度低，水溶性差，体内易代谢失活；而多肽化合物大都有太强的水溶性，易被体内肽酶水解，细胞渗透差难透过细胞膜。如果将甾体多肽缀合就可以很好的互补优劣。同时，在甾体酚羟基部分转化成叔胺乙基（或丙基）醚亦可增加分子的极性，从而提高其水溶性。此外，利用RGD肽分子的靶向性和抑制血管生成作用，增加2ME2的血管抑制能力，增加其抗肿瘤作用效果。