具有CYP17抑制活性的甾体新化合物的设计、合成和生物活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。目前我国的前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，且发现时以多呈中晚期。

PCa的发生、发展与雄激素密切相关，内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法。大多数患者起初都对去势(手术或药物)或联合雄激素阻断治疗有效，但经过14～30个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[1]。研究显示雄激素受体（Androgenic Receptor， AR）的过度表达与去势抵抗密切相关。约有三分之一的CPRC患者出现AR基因序列的扩增，进而引起AR表达增加。而主要发生在AR配体结合区（ligand binding domain, LBD）突变不仅导致雌激素等非AR活性物质发生激动作用，更严重的是导致比卡鲁胺等雄激素受体抑制剂产生激动活性，从而发生抵抗。最后，有研究发现CPRC患者前列腺中的雄激素水平仍为正常血清雄激素水平的25%。这可能是由于体内雄激素合成相关酶表达的增加进而引起内源性过度合成雄激素[2]。因此，抑制雄激素合成的关键酶成为是治疗CPRC的一种重要的新方法。

细胞色素P450_17alpha;酶（CYP17）是细胞色素P450系中的一种, 包含17alpha;-羟化酶和C17, 20-裂解酶,其主要功能是催化孕烯醇酮和黄体酮转化成脱氢表雄酮和雄烯二酮,进而转化为睾酮和二氢睾酮。这一步骤是雄激素生物合成中的最后一步，也是限速步骤。因此通过抑制CYP17的活性可以有效地抑制雄激素的合成，从而达到降低体内雄激素水平的目的。CYP17抑制剂不仅能够抑制睾丸中雄激素的生物合成,还能抑制肾上腺及其他组织中雄激素的生物合成,相比目前临床上常用的去势疗法只能抑制睾丸中雄激素的生物合成具有更好的治疗作用[3]。CYP17是一种膜结合酶,其结晶还未获得,因此有关其结合位点的信息非常少，其作用方式仍存有争议。目前认为CYP17首先使孕烯醇酮或黄体酮17-alpha;位羟化，之后催化脱去乙酰基形成脱氢表雄酮或二氢睾酮。[4]

目前，CYP17抑制剂主要以结构分为甾体类及非甾体类[5]。甾体类CYP17抑制剂结构上同CYP17的天然底物黄体酮和孕烯醇酮高度相似，并通过D-环上的结构修饰达到抑制酶活性的目的。这类CYP17抑制剂又可进一步分为：I类竞争性抑制剂，II类竞争性抑制剂，孕烯醇酮结构类似物和与酶以共价键形式相结合的抑制剂。I类和II类抑制剂设计均基于竞争性结合酶活性中心的铁卟啉。I类抑制剂代替水与酶中心铁血红素螯合，Fe为五配位，此时Fe呈现高自旋状态；而II类抑制剂直接与酶中心的Fe发生配位，Fe为六配位，此时Fe呈低自旋状态。目前的II类竞争性抑制剂结构中均含有含N芳杂环结构。

醋酸阿比特龙酯是目前唯一上市的CYP17抑制剂。口服给药后，醋酸阿比特龙酯迅速转化为其活性产物阿比特龙。阿比特龙于1995年由Potter等合成，IC₅₀达到了4nmol/L。其C-17位的3-吡啶基团和C16-17位双键是其活性的关键部位[6]。美国（2011年4月28日）、加拿大（2011年7月28日）和欧盟（2011年9月7日）相继批准醋酸阿比特龙片剂（ZYTIGA）联合强的松或强的松龙用于既往接受多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

通过对现有的CYP17抑制剂结构和活性的分析，Omoshile O. Clement等得到了CYP17抑制剂的药效团模型[7]。对于甾体类或非甾体类的CYP17抑制剂来说，其结构应包括两个氢键受体（HBAs）和三个疏水性区域。甾体结构的化合物在其3-位，17-位有氢键受体，17-位侧链应含富电子基团，可与酶活性中心的卟啉铁配位。

基于此，本课题将以醋酸去氢表雄酮为原料，设计合成一系列新的CYP17抑制剂。从醋酸去氢表雄酮出发，经过缩合，酰化，还原，成肟4步得到关键中间体。之后将其16-羟甲基同一系列柔性侧链进行偶联，以期得到较高高活性的新化合物。

参考文献：

[1] 去势抵抗性前列腺癌的治疗策略 许明伟，张杰 医药专论，2012，Vol.33，641-645