泮托拉唑钠氧化精制的工艺流程优化研究

开题报告

1.课题意义

泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium 1)，化学名：5一二氟甲氧基一2一【(3，4一二甲氧基一2一吡啶基)甲基]亚磺酰基一1H一苯并咪唑钠盐一1水合物。是一种新型质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗胃一十二指肠溃疡、食道炎、胃。食道反流性疾病。服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集，并转换成有活性的代谢产物一亚磺酰胺。该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H帐 一ATP酶。H、COCICH2而发挥抑酸作用。具有安全可靠，毒副作用小的特点^{【1】【2】}。本品对湿、热不稳定，特别是酸性环境下易降解。其制剂在贮存过程中容易出现溶出度不合、变色等现象^【3】。

目前工业上的合成路线如下:

用2一氯甲基一3，4二甲氧基毗啶盐酸盐与5一二氟甲氧基一2一巯基一1H一苯并咪唑经过缩合．缩合产物与氧化剂通过氧化．最后与氢氧化钠成盐而制成。氧化反应常用的氧化剂是问氯过氧苯甲酸，该氧化剂氧化性很强，在反应中常发生过氧化，且对反应过程中温度要求很高。^[4] 所以在不能完全精确控制的前提下会产生许多中间物。然而研究表明，尽管有诸多缺陷，间氯过氧苯甲酸依旧目前工业生产中使用最多的氧化剂。在此前提下提高氧化物的纯度，降低其杂质含量有赖于其后续步骤。简而言之，以现有工艺进行氧化,得到氧化粗品杂质过多,故而需要精制。现有工艺中氧化精制过程采用大量的甲苯作为溶媒。其消耗大，毒性强，杂质含量高，所需反应温度高，控制较为严格，因而对生产产生许多不便。

氧化粗品的精制可考虑用几种溶媒，如甲苯、二氯甲烷、酒精等。各种溶媒均有利弊，本次研究即为寻找最佳溶媒组合及比例，为工业生产创造最大价值以及最少消耗，以达到高效节能环保的目的。

2.背景及可行性分析

泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，主要用于胃及十二指肠溃疡和反流性食管炎的治疗。泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me．too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。随着国际专利的到期 ，我国已将泮托拉唑钠列人新版中国药典，因而对其制备工艺进行研究对实际生产意义生大。泮托拉唑钠的合成方法多是以5一二氟甲氧基一2一巯基一1H一苯并咪唑(1)与2一氯甲基一3，4一二甲氧基吡啶盐酸盐在强碱作用下进行缩合，再经氧化和成盐制得。^[5]

此工艺在工业大生产中有重大意义,然而其中仍然有许多需要改进之处。本次研究着重于氧化过程的精制环节。因现有工艺细化不够，导致其中氧化物杂质多，工业消耗大，毒性强，故而有必要对其进行细化及优化研究。本次研究主要是研究其氧化精制过程中溶媒使用的种类，量，及配比。本课题方法较为简单但非常必要，其在理论上可行，在技术上可以达到要求，方法也较为明确，故而具有理论与技术研究上的可行性。