顺苯磺酸阿曲库铵原料药的新路线合成工艺研究文献综述

1. 课题背景1.1 前言外科手术中麻醉学的重要性不言而喻，而意识消失、有效镇痛和肌肉松弛则是全身麻醉的三要素，三要素的有效结合是获取理想外科手术条件的重要条件。

其中，患者骨骼肌的松弛位手术医师探查病灶并彻底切除病灶创造了良好的条件，阿曲库铵即是肌肉松弛剂中的代表药物之一。

而顺苯磺酸阿曲库铵（cisatracurium）是阿曲库铵的1R-1R-顺式旋光异构体的二苯磺酸盐，阿曲库铵具有4个手性中心，由于存在分子对称，共有10种异构体，因此顺苯磺酸阿曲库铵的合成难点常在如何纯化产物，除去异构体。

顺苯磺酸阿曲库铵是一种应用广泛的中时效非去极化肌松药，作为阿曲库铵的十种异构体之一，具有与阿曲库铵相似的药理活性和代谢方式，能与运动终板的胆碱能受体竞争性结合。

顺苯磺酸阿曲库铵的肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍[1]，药效强，临床使用剂量小。

顺苯磺酸阿曲库铵的代谢途径特殊，主要是在血浆和组织中Hofmann消除反应，主要影响因素是体温和机体的pH值[2]，此降解途径占80%，肝脏依赖的非特异性酯酶水解途径占5%，原型药物直接经肾排泄占15%[3]，因此相对不依赖肝肾功能状态，对肝肾功能障碍的患者友好；其代谢产物主要是N-甲基四氢罂粟碱，有神经系统和心血管系统毒性，但是该代谢产物的生成量极少，仅仅为阿曲库铵的1/10[4],因此临床使用不会有明显的毒副作用。

它的组胺释放作用较小，且无剂量依赖性[3]，所以对心血管功能的影响轻微。

因其药效强、副作用小、应用范围广泛的特点，是最理想的肌松药之一，已成为临床应用最为广泛的肌松类麻醉辅助用药。

1.2 顺苯磺酸阿曲库铵的结构式和分子式分子式：C65H82N2O18S2分子量：1243.49化学名称：(1R，1R，2R，2R)-2，2-(3，11-二氧代4，10二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧2-甲基1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐1.3 顺苯磺酸阿曲库铵原研专利原料药的合成工艺路线顺苯磺酸阿曲库铵的原研工艺路线首先用N-乙酰基-L-亮氨酸对()-四氢罂粟碱盐酸盐进行拆分，得到高纯度的R构型四氢罂粟碱，后续与1,5-亚戊基二丙烯酸酯反应得到阿曲库铵，使其成草酸盐进行纯化，纯化后游离，与苯磺酸甲酯反应得到顺苯磺酸阿曲库铵，最后通过柱层析的分离纯化和冻干得到高纯度的苯磺顺阿曲库铵。