离子通道的组装形式文献综述

课题：离子通道的组装形式

一、研究背景

P2X受体是阳离子可渗透的配体门控离子通道家族，其响应于细胞外腺苷5-三磷酸（ATP）的结合而打开^【1】。它们与G蛋白偶联受体P2Y同属于P2（ATP）类嘌呤受体，P2X家族被认为是继烟碱受体超级大家族和谷氨酸受体大家族后第三类配体门控离子通道^【2】，已经鉴定了编码P2X亚基的七个独立基因，并将其命名为P2X1至P2X7。

P2X受体的药理学很大程度上取决于其亚基组成，不同的亚基对嘌呤能激动剂和拮抗剂表现出不同的敏感性，例如一些P2X受体（P2X2，P2X4，人P2X5和P2X7）响应于ATP表现出多种开放状态，ATP是细胞内组成成分和能源物质，亦可作为细胞表面P2X受体的胞外配体。

P2X受体含有两个跨膜结构域，一个大的胞外配体结合环，胞内的 N和 C末端^【3】,N末端较短( lt;gt;^【4】，有证据表明体内既表达同聚体也表达异聚体，表达单一P2X受体可观察到同聚体形成的通道，共表达P2X2和P2X3的mRNA即可形成异聚体P2X2/3，这样形成通道的电流与P2X2、P2X3单独形成通道的电流特性不同。P2X通道的七个亚基（P2X1-7），可以组装成同源或异源三聚体。P2X2和P2X3亚基可以形成同源三聚体P2X2，P2X3或异源三聚体P2X2/3受体。而P2X2/3受体是第一个被功能和生物化学鉴定的P2XR异聚体，具有与P2X3受体相似的分布和药理学性质。可以拮抗P2X3受体的拮抗剂同样可以拮抗P2X2/3异聚体。

由于P2X2/3受体广泛分布和参与如疼痛、味觉传导生理病理过程^【5】，以及其与P2X3受体在药理学特性上的相似性，针对P2X2/3异聚体进行功能性组成、受体配体的相互作用及其动态门控机制的研究具有很广泛的医学价值和潜在的应用价值。遗憾的是，目前对于P2X2/3异聚体的研究远不如对P2X3受体深入，仍然存在很多值得探索的问题。

二、研究意义

伤害性神经元中的P2X3和P2X2/3受体显示出独特的脱敏特性^【6】，在临床上能够作为治疗疼痛和慢性咳嗽药物研发的靶标。目前，P2X3受体的拮抗剂Gefapixant（又称为AF219和MK-7264）已经进入难治性慢性咳嗽的临床Ⅲ期实验，Ⅱ期临床显示该药物能使患者咳嗽频率降低75%，但由于Gefapixant能非特异性作用P2X2/3异聚体，导致几乎所有用药患者都产生了味觉失调的副作用。本课题拟通过构建rP2X2/3嵌合体，寻找P2X3同聚体和P2X2/3异聚体的组装差异，为从结构上理解异聚体通道的配体识别机制提供基础。

三、课题研究内容