纳米氧化铟锡诱导小鼠肺损伤效应的研究文献综述

文献综述（或调研报告）：

氧化铟锡的呼吸毒性研究进展

【摘要】铟，尤其是铟锡氧化物（ITO），越来越多地用于电子设备中，是制造液晶显示器的必要材料。直到最近二十年，人们才意识到铟化合物对人的呼吸毒性。日本报告了几例与铟有关的肺部疾病的人类早期病例，称为铟肺，其主要病理发现是间质性肺炎，肺气肿和含有胆固醇晶体的肉芽肿^[1]。2010年，美国和中国报告了三例肺泡蛋白沉着症病例。截至2019年3月，已报告了10多例以间质性肺炎为主的铟肺。^[2]随着ITO的污染越来越严重，如何在这种材料的职业暴露下保护工人健康成为重要问题。

关键词：ITO；呼吸毒性；间质性肺炎；肺泡蛋白沉积症

引言

铟，原子序数49，原子量114.818，是IIA族过渡金属。通常 3价，铟也以 2或 1价态存在。^[3]铟的熔点为156.60°C，沸点为2072°C，在20°C下的相对密度为7.31。铟不溶于热水或冷水，但溶于无机酸和汞^[3]，其主要用于制造平板显示器，例如用于电视屏幕，计算机屏幕和视频监视器的液晶显示器或等离子显示屏^[4]。氧化铟锡（ITO，或掺锡的氧化铟）是通常由9：1的铟（In₂O₃）和氧化锡（SnO₂）制成的混合物，在高温下进行烧结。 ITO具有独特的导电性和透明性，并广泛用于制造LCD显示器和触摸屏的光电器件和薄膜。据Cummings等人的报道2016年ITO的年消费量超过2500吨。^[5]人们对与职业接触ITO粉尘相关的健康风险存在严重担忧。有记录表明在生产或使用这种材料的过程中，接触过高浓度ITO粉尘的工人出现严重甚至致命的肺部疾病病例。在Nagano，Nakano等多人对于工人和实验动物研究中表明，ITO粉尘作用的一个重要靶器官是肺，其毒性的一种具体表现是肺泡蛋白沉着症（PAP）。Nagano等人还报道了ITO粉尘的致肺癌性和纤维化活性^[6]。

1.氧化铟锡的人群研究

2003年，日本首次诊断出间质性肺炎的患者并且首次报道了ITO引起的肺部损伤。迄今为止，全世界已报告11例与铟相关的肺疾病，如表一所示。这11名参与制造ITO材料的患者表示，他们暴露于通风不良并且充满铟的灰尘的空气环境中。在从这些案例中对工作现场进行的空气采样，其中包括研磨，溶解，粉碎和加热。结果表明，铟的含量被确定超过建议的暴露极限且尺寸范围在100 nm到300 nm，约占总浓度的85％。在肺的上部，ITO可能以固体颗粒的形式保留，但是，这些颗粒倾向于缓慢渗透到较深的肺中。retention等人使用国际放射防护委员会（ICRP）呼吸道铟清除模型对工业样品中的含铟粉尘进行检测。他们推论，从肺泡间质隔室清除ITO和IO³²的烧结分别需要10年和60年，暴露40年后血液中存在铟的时间为5–53年，这被认为是工作寿命。另外，暴露时间的第二种情况为40年，然后清除包含ITO（VD灰尘）的通风灰尘的清除期为15。此外，一项为期9年的纵向监测发现^[7]，血清浓度gt; 10.0 g / L组的铟的半衰期为8.95年，而t^{1 / 2} lt;3 g / L和3le;t^{1 / 2}le;10 g / L两组分别为5.80岁和6.63岁。持续时间短（le;2年）的病例大多数被诊断为PAP。随着ITO颗粒暴露时间的延长（ge;3年），大多数暴露人群被诊断为ILD，其中一些病例发展为肺气肿和气胸。暴露持续时间ge;3.6年的患者基本发展为铟肺疾病和肺气肿。因此，表明呼吸暴露后，从肺泡间隙室清除铟的速度非常慢。暴露后，肺外器官的吸收可能会继续增加，并且血液中会长时间存在铟。^[8]在职业上接触含铟粉尘后，患者反映的症状为咳嗽，痰，劳力性呼吸困难和胸压。这11例暴露的患者与常规措施相比没有明显改善，常规措施包括从铟相关工作场所逃逸，洗肺和手术移植。尽管进行了肺灌洗治疗，但3例患者仍表现出进行性病程，其中1例死于双侧气胸，2例死于继发性PAP诱发的呼吸衰竭。长期暴露于铟尘中以及气溶胶中铟浓度高，导致次要PAP和ILD的风险急剧增加。迄今为止，尚无针对铟肺疾病的特别有效的治疗方法。^[9]

其中患有间质性肺疾病（如特发性间质性肺炎，超敏性表3肺炎和胶原病相关性间质性肺炎）的患者KL-6升高，并且KL-6是间质性肺疾病活动期的敏感指标。同时，肺气肿等非间质性肺疾病患者的KL-6并未升高。^[10]间质性肺疾病患者SP-D和SP-A也升高。在这三个指标中，KL-6具有被评估为是间质性肺疾病的最佳标志物，其次是SP-D。在Hamaguchi等人的研究人群中，暴露于铟的工人的KL-6和SP-D值显着高于未暴露的工人，并且In-S与KL-6之间，In-S与SP-D之间的曝光效果和曝光响应关系非常明显。根据Chonan等人的报道，这些结果与其他铟暴露工人的观察结果一致。Hamaguchi表示即无论是否放射学上可检测到的肺纤维化发展，高铟暴露工人的肺间质组织都对吸入的铟产生积极反应。在2003年和2005年有两起案例是吸入了由氧化铟和氧化锡制成的ITO粉尘。已知锡会引

表一 11例铟肺病案例