人源CBR1蛋白与茶多酚化合物的相互作用研究文献综述

1、项目意义人的羰基还原酶蛋白家族包括CBR1、CBR2、CBR3和CBR4四个成员，其均以NADP(H)或NAD（H）为辅酶参与机体的羰基化合物氧化还原反应[1]。

其中CBR1 研究较多，它们与细胞对蒽醌类的耐药性有关。

蒽醌类药物是治疗肝癌的重要药物，其可诱导CBR1高表达或活性增强从而加速蒽醌类药物还原代谢失活同时引发心脏毒性，这是其降低药物疗效、增加毒性的重要原因（例如：CBR1将阿霉素DNR代谢为DOXOL和DNROL产生耐药）。

针对这一现象，学者提出CBR1抑制剂与蒽醌类联合用药[2]，而目前CBR1抑制剂主要包括天然产物如黄酮类的槲皮甙、槲皮素及EGCG、人工合成的hydroxy-PP等。

其中的EGCG，即表没食子儿茶素没食子酸酯，广泛存在于茶叶中，它具有很多引人注目的生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、保护神经系统活性、保护心血管活性、免疫内分泌活性、干预代谢酶活性等[3]，并且近年发现它对CBR1具有较强抑制作用。

有研究人员对上述CBR1抑制剂的酶抑制活性测试比较发现，EGCG的IC50最小，同时EGCG与其衍生物的IC50(mu;M)相比EGCGgt;ECGgt;EGC、EC，分别为0.59，2.32，gt;200，gt;200（这也为这类小分子的改造提供了初步线索）。

此外，EGCG不同于hydroxy-PP，酶动力学分析它是一种非竞争性抑制剂,研究提出了EGCG-CBR复合物的分子模型，显示其结合位点与hydroxy-PP不同也证明了这一点。

EGCG对人类肝癌细胞具有直接生长抑制作用，同时抑制CBR1活性以削弱细胞对蒽醌类药物耐药性增强药物疗效，有望基于此类机制用于抗癌药物的协同用药[4]-[6]。

从药物角度上说，EGCG的内在活性有了，但其不满足Lipinski规则，不符合类药性原则，因为分子极性大，成药性可能不好。