着社会发展，科学技术水平和人类生活质量不断提高，医疗技术也变得日益成熟，许多以前所束手无策的疾病在如今得到解决。而心血管疾病和癌症已经变成了人类健康问题的一道坎。目前治疗癌症的医疗方法 有很多种，主要以药物治疗为辅，外科手术、放射疗法和化学疗法为主。但是手术、放疗和化疗对人体的伤害很大，副作用相当严重，治疗效果不太理想。总的来说，癌症的治愈率还是非常低，低于我们的预期值。全世界到2030年将有1300万的人死于肿瘤[1]。
近年来，随着对癌症治疗研究的深入，也积累了不少有关癌症治疗经验，人们发现了更多具有抗癌作用的药物被并利用他们。许多药物学家在研发抗肿瘤药物的过程中，将研究重点集中在色原酮类衍生物上，并且大多数研究都集中对色原酮的骨架进行结构修饰以期发现具有良好抗肿瘤活性的化合物。而香豆素作为色原酮的一种，自然受到了很大的关注。
第一章 文章综述
1.1 香豆素类 (2H-色原酮) 化合物的抗肿瘤活性研究进展
香豆素及其衍生物广泛地存在于植物和动物中，表现出多种多样的生物活性和低毒性，包括抗炎、抗氧化、镇痛、保肝、抗血栓、抗病毒、抗微生物、抗结核、抗肿瘤、抗抑郁、抗高血脂和抗胆碱酯酶等生物活性[6]。近年来，研究者对其衍生物的抗肿瘤活性研究逐渐增多，香豆素可通过多种抗肿瘤生成机制而表现出不同的活性。文献报道了多种香豆素类衍生物及其通过靶向bcl-2、MAPK、Hsp90等所显示出的抗肿瘤活性。
1.1.1 简单的小分子香豆素衍生物
4-甲基伞形酮 (如图1-1)作为一种透明质酸酶抑制剂，能够诱导多种细胞系的凋亡。然而4-甲基伞形酮通过透明质酸调节引起的细胞凋亡的分子机理仍然是未知的。BAN等[7]通过PARP的裂解和活性氧水平的降低，证明了4-甲基伞形酮能够诱导慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞凋亡。一系列研究表明4-甲基伞形酮能够促进细胞中p53 mRNA的过度表达，使得胞浆中细胞色素C和与Bax蛋白的水平升高，并且减少bcl-2蛋白的过度表达。该课题组的研究结果表明，4-甲基伞形酮主要是通过线粒体途径诱导CML细胞凋亡。
Bcl-2 蛋白家族在线粒体途径诱导的细胞凋亡通路中发挥着重要的调节作用。研究表明，当Mcl-1过表达时，肿瘤细胞会对 Bcl-2/Bcl-xL等抑制剂产生耐药性，很大程度上限制了该抑制剂的应用[8]。因此，开发靶向于Mcl-1的小分子抑制剂对肿瘤的治疗具有重要的意义[9]。欧前胡素 (如图1-3) 是从白芷根中分离出来的一种小分子天然化合物，具有抗菌、平喘及抗过敏等作用。此外，该化合物还具有明显的抗肿瘤作用，然而该小分子抑制肿瘤生长的分子机理目前还不清楚。Li等[10]通过研究证明了欧前胡素能够诱导细胞凋亡，主要是因为Mcl-1是欧前胡素的靶标。欧前胡素通过诱导Mcl-1的降解，并且协同触发Bax蛋白的易位和Bak蛋白的激活导致细胞凋亡。
图1-1：简单的小分子香豆素衍生物
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