候选化合物II-6治疗三阴性乳腺癌作用机制的研究文献综述

1. 拟研究解决的问题乳腺癌是影响女性生活和健康的一种常见恶性肿瘤。

大约15%的浸润性乳腺癌缺乏雌激素和孕激素受体(ER/PR)和HER2 (ERBB2)的表达，被称为三阴性乳腺癌(TNBC)。

在临床上，TNBC是一种具有侵袭性的乳腺癌，其复发的几率远远高于ER/PR阳性和HER2阳性乳腺癌[1]。

由于缺乏ER、PR、HER2等因子表达，内分泌治疗和HER2靶向治疗对TNBC无效，现有的治疗方案为手术及化疗辅助放射性治疗（RT）[2]。

分子靶向治疗是针对肿瘤细胞上存在的可能致癌靶点，从分子水平抑制肿瘤细胞生长，从而达到良好的临床治疗效果，其优点是特异性高、副作用小。

寻找TNBC的治疗靶点是目前研究的热点和重点，本项目主要聚焦于于PARP-1和PI3K两个作用靶点。

PARP-1（poly adenosine diphosphate (ADP)-ribose polymerase-1），聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，在DNA损伤修复、细胞凋亡和维持基因组稳定的过程中发挥重要作用[3]。

因此通过抑制PARP-1，能够降低DNA的修复功能，从而实现对肿瘤的治疗；但PARP-1抑制剂用于治疗TNBC存在的问题是耐药性。

对BRCA基因突变和抑癌基因p53灭活的小鼠乳腺癌模型，给予PARP-1抑制剂Olaparib治疗，开始时可显著抑制乳腺癌的生长，然而长期给药治疗后，Olaparib对肿瘤的抑制作用逐渐衰减[4]。

研究表明，多药耐药细胞中 PI3K/Akt通路高度活化，提示PI3K/Akt通路与肿瘤耐药性的产生密切相关[5]。