刺芒柄花素衍生物的制备及调血脂活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

心血管疾病是威胁人类健康的一种常见的重大疾病。一些典型的心血管疾病如动脉粥样硬化、冠心病等给人们的身体健康带来了无尽的痛苦。流行病学和临床试验已证实, 脂代谢异常是导致动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素之一。, 而脂代谢异常主要表现为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。血清总胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、脂蛋白a 升高与冠心病发病呈正相关高密度脂蛋白- 胆固醇(HDL-C)升高与冠心病发病呈负相关。目前，降低 LDL-C 仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。目前血脂异常的治疗主要还是依靠药物治疗。现在临床应用的药物主要分为四类：（1）羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，这类药物统称为他汀类药物，能有效降低LDL-C ，显著降低心血管疾病的发生率和死亡率，但仍有约2/3 的心血管疾病不能通过降低LDL-C 得到预防和治疗。(2) 贝特类降血脂药物（3）胆酸螯合剂类 （4）烟酸类药物。由于现有药物存有这样那样的问题，有必要开发新的安全高效的降血脂药物。

胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂是近几年针对脂代谢途径研究开发的以升高HDL-C水平为主要治疗靶点的药物。CETP是HDL的重要调控因子，属于脂肪转运和脂多糖结合蛋白家族成员，通过促进脂类在不同脂蛋白间的交换和转运，调节脂代谢，其主要功能是在甘油三酯交换时，将胆固醇酯从HDL转运至极低密度脂蛋白和LDL，同时将极低密度脂蛋白逆向转运给HDL。抑制CETP的转运功能，可提高血浆中HDL-C的水平，从而减轻动脉粥样硬化的程度，减少冠心病危险。小分子CETP抑制剂是潜在的有效治疗心血管疾病的新型药物。但是，由于CETP是一个高度疏水性的转运蛋白，CETP抑制剂具有较强的脂溶性，因此，溶解度差，与血浆蛋白结合率高，导致口服生物利用度差。CETP抑制剂可明显提高HDL-C，有可能发展成为新型预防和治疗心血管疾病的药物。

由于CETP内源性配体为胆固醇衍生物，拟用异黄酮类化合物刺芒柄花素来模拟胆固醇的甾体母核，设计衍生物，希望能对CETP有抑制作用，图1所示化合物为BMS公司虚拟筛选得到的CETP抑制剂，IC50（SPA,荧光迫近分析法）值为10mu;M，其三维结构与胆固醇有一定的相似处。

图 1 2-芳基苯并恶唑类CETP抑制剂及其与胆固醇的叠合示意图

以它为先导物，本课题拟用刺芒柄花素母核代替苯并恶唑母核，合成一类新型的CETP抑制剂。

其中：

R1为—OOCCH3或-OH