乳腺癌DCE-MRI定量影像特征与基因表达谱的关联分析研究文献综述

1. 文献综述（或调研报告）：

影像基因组学是在基因组大数据爆炸式增长以及医学影像获取能力进步从而使得大家对于这两者的大数据融合发展趋势下形成的。针对人类重大疾病，通过影像基因组学研究挖掘基因组特征与影响特征之间的联系，进而利用影像特征反映基因活动，获取病灶例如肿瘤的遗传信息与表达信息，实现疾病相关基因活动的非侵入式检查。量化病变特征，以更好地区分良性和恶性实体，以及患者特征，根据疾病风险更好地对患者进行分层，从而实现更精确的成像和筛查。

之所以大家会重视影像基因组学，是因为其可以为精准医疗提供非常个体化的指导信息。精准医疗是针对个体及其存在的疾病的基因型和表型特征进行优化的药物选择及疾病诊断治疗的集合。其药物具有许多靶标，包括基因及其转录本，蛋白质和代谢产物。研究精密医学涉及系统生物学方法，该方法整合了数学建模和生物学基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学。此外，精密医学不仅必须考虑个体相对静态的遗传密码，而且还必须考虑癌症的动态和异质遗传密码。因此，精密医学不仅依赖于发现可识别的治疗和监测目标，而且还依赖于可靠，无创的方法来确定这些目标随时间的变化。通过放射组学和放射基因组学进行成像有望发挥核心作用。 Radiomics（4）从数字图像中提取大量定量数据，并将这些数据与临床和患者数据合并到可搜索的共享数据库中，从而增强了放射基因组学的功能，这是遗传和放射学数据的结合。放射基因组学可以为完整的异质性肿瘤提供个体化的遗传信息，或者在转移性疾病的情况下为肿瘤的集合提供个体化的遗传信息，从而指导量身定制的治疗。放射基因组学还可以量化病变特征，以更好地区分良性和恶性实体，以及患者特征，根据疾病风险更好地对患者进行分层，从而实现更精确的成像和筛查。

影像特征的提取分为定性和定量影像特征提取。（5-7）定性影像特征的获得主要通过具有丰富临床经验的影像科医师选取具体的指标作为影像特征，对指标进行0/1打分，具有一定的主观性，不利于后续分析，故更多的研究工作是在定量影像特征的基础上建立的。定量影像特征的提取则主要是借助计算机实现图像识别、分割和特征计算。从Li H, et （8）等的对于定量放射组学的研究中可看到，他们对来自国家癌症研究所多机构TCGA / TCIA的经活检证实的浸润性乳腺癌的91 MRI进行了放射学分析，免疫组织化学分子分类，包括雌激素受体，孕激素受体，人表皮生长因子受体2。计算机化的定量图像分析包括：三维病变分割，表型提取以及一站式交叉验证，包括逐步特征选择和线性判别分析。使用接收器操作特征分析评估了用于分子亚型的分类器模型的性能。计算机提取的肿瘤表型能够区分分子预后指标。在区分ER 与ER-，PR 与PR-，HER2 与HER2-，三负与其他的任务中，ROC曲线值分别为0.89、0.69、0.65和0.67。观察到肿瘤表型与受体状态之间的统计学显着关联。更具侵略性的癌症可能会变得更大，其对比度增强的异质性也会更大。甚至在控制了肿瘤大小之后，在每个大小组中都观察到了统计学上显着的趋势（对于le;2 cm的病变，P = 0.04；对于gt; 2 to lt;= 5 cm的病变，P = 0.02），与整个数据集一样（P-值= 0.006）增强纹理（熵）与分子亚型（正常态，腔A，腔B，富含HER2的基础）之间的关系。总之，计算机提取的图像表型显示出对乳腺癌亚型的高通量鉴别的希望，并可能为先进的精确医学产生定量的预测特征。

Ashraf AB, et al（9）提出一种鉴定乳腺癌肿瘤内在成像表型的方法，并研究它们与预后基因表达谱的关系。其团队回顾性分析了诊断为雌激素受体阳性乳腺的56名女性（平均年龄55.6岁；年龄范围37-74岁）的乳房动态对比材料增强（DCE）磁共振（MR）图像。用经过验证的基因表达分析法对原发肿瘤进行分析，该基因表达分析法可提供复发可能性的评分。通过使用定量形态，动力学和空间异质性特征，为每个肿瘤提取多参数成像表型载体。进行多元线性回归以测试DCE MR影像学特征与复发可能性之间的关联。为了识别固有的成像表型，他们对提取的特征向量进行了层次聚类，并使用多因素logistic回归对高，低或中度复发风险的肿瘤进行分类。为了确定内在表型的附加值，将表型类别作为附加变量进行了测试。接收器工作特性分析和接收器工作特性曲线下的面积（A（z））用于评估分类性能。最终发现DCE MR影像学特征与复发评分之间存在中等相关性（r = 0.71，R-2 = 0.50，P lt;.001）。 DCE MR影像学特征可通过替代检测确定复发风险，A（z）为0.77（P lt;.01）。检测到四种显性成像表型，其中两种仅包括低危和中危肿瘤。当表型类别用作附加变量时，A（z）增加到0.82（P lt;.01）。这些说明乳腺癌肿瘤存在固有的成像表型，并且与基因表达谱确定的复发可能性相关，这些成像生物标志物最终可以帮助指导治疗决策。

世界上已经有不少的团队在想类似或者更基础的方向上做出了重要的探索。放射基因组学在乳腺癌中的应用近来受到越来越多的关注。例如，使用乳腺X线照片的研究表明，放射影像学分析可以识别出更可能携带BRCA1 / 2突变的患者，而实质模式和乳房密度与UGT2B基因变异有关（10）。诸如磁共振成像（MRI）等高维成像数据也已用于将放射学特征与潜在的临床或组织学特征相关联。然而，这些研究大多数集中在一些临床，组织病理学或遗传学特征上。例如，分类特征与区分侵入性和非侵入性病变的能力以及肿瘤等级有关。Mazurowski等证实了MRI增强动力学与乳腺癌腔型之间的关系。 Agrawal等阐述了能够显示某些MRI表型与HER-2受体亚型之间的相关性。在另一项研究中，对基因表达谱进行了有限的检查，该研究将MRI表型与预测生存的Oncotype DX输出相关（1）。

Li H, et al.（11）利用MammaPrint，Oncotype DX和PAM50的多基因检测研究计算机提取的乳房磁共振（MR）成像表型之间的关系，评估了放射线学在评估乳腺癌复发风险中的作用。分析是在机构审查委员会批准的回顾性数据集上进行的，该数据集来自美国国立癌症研究所癌症影像档案馆的84例身份不明的多机构乳房MR检查，以及癌症基因组图谱的临床，组织病理学和基因组数据。经活组织检查证实的浸润性乳腺癌的数据集包括74例（88％）导管癌，8例（10％）小叶癌和2例（2％）混合癌。其中，雌激素受体阳性73例（87％），孕激素受体阳性67例（80％），人表皮生长因子受体2阳性19例（23％）。对于每种情况，MR图像的计算机放射线影像均产生了计算机提取的肿瘤表型，包括大小，形状，边缘形态，增强质构和动力学评估。进行了回归和接收器工作特征分析，以评估MR放射学特征相对于多基因测定分类的预测能力。最终的多重线性回归分析表明放射组学特征与多基因测定复发评分之间存在显着相关性（R-2 = 0.25-0.32，r = 0.5-0.56，P lt;.0001）。重要的放射学特征包括肿瘤大小和增强结构，表明肿瘤异质性。在接收器工作特性曲线值分别为0.88（标准误差，0.05），0.76（标准误差，0.06），0.68（标准误差，0.08）和0.55（对于MammaPrint，Oncotype DX，基于亚型的PAM50复发风险和基于亚型和增殖的PAM50复发风险分别为0.09）和标准误差，除后者以外的所有患者均显示出统计学差异。证明了定量的乳房MR影像学放射学显示出在评估乳腺癌复发风险中基于图像的表型的前景。