BTK抑制剂耐药机制研究文献综述

一、拟研究或解决的问题

在多种B细胞类型的恶性肿瘤中，BCR通路对于肿瘤细胞的生存、增值、扩散起着至关重要的作用。作为BCR信号通路中关键的信号传导分子，BTK逐渐成为癌症治疗研究中非常热门的一个靶点，以其为靶标的BTK抑制剂在多种血液系统恶性肿瘤的临床研究中疗效显著。

Ibrutinib是全球首个上市的BTK激酶的抑制剂，被批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、华氏巨球蛋白血症（WM）四大癌症。

目前，还没有对BKT抑制作用相关的抗性描述，Ibrutinib治疗中也仅有一小部分患者产生耐药现象，但是随着Ibrutinib临床使用率迅速提升，考虑到治疗的长期性以及耐药患者逐渐增多，深入研究其耐药机制能为日后药物设计的优化、临床治疗的指导提供理论依据，因此不容忽视。本课题将建立Ibrutinib耐药细胞株，并在有限的时间内初步探索Ibrutinib的耐药机制。

二、采用的研究手段

1、采用体外药物浓度梯度递增的方式建立BTK抑制剂Ibrutinib的耐药细胞株（mino、DOHH-2耐药株），并采用MTT法检测其增值情况、计算耐药倍数。

2、当耐药倍数达到一定高度，采用Western Blot方法检测细胞特征，比较亲本株及耐药株信号蛋白差异，初步确定可能的耐药机制。

三、文献综述

BCR信号通路参与调控正常B细胞的生殖、分化和凋亡。而在多种B细胞类型的恶性肿瘤中，BCR通路对于肿瘤细胞的生存、增值、扩散也起着至关重要的作用。作为BCR信号通路中关键的信号传导分子，BTK逐渐成为癌症治疗研究中非常热门的一个靶点，以其为靶标的BTK抑制剂在多种血液系统恶性肿瘤的临床研究中药效显著。

1、BCR