抗鲍曼不动杆菌多粘菌素增效剂的筛选文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 选题目的及意义

随着抗菌药物的发现和广泛使用，临床上出现了越来越多的耐药性细菌，这为各种临床治疗带来困难。同时，大剂量抗生素的使用对患者自身也会造成一定程度的副作用伤害。而抗菌增效剂的出现可以很好地解决这些问题。抗菌增效剂本身可能具备一定的抗菌活性。当抗生素与特定的抗菌增效剂联合使用时，可以大大增强抗生素的抗菌作用，提高治疗效果，同时降低毒副反应，减少细菌的耐药性。

多药耐药的革兰氏阴性杆菌, 如鲍曼不动杆菌，是一种可以引起院内感染的机会致病菌，在临床的检出率很高，主要可引起菌血症，泌尿道感染，继发性脑膜炎或是由于诸如使用导尿管和呼吸机而引起的其他感染^[1]。由于鲍曼不动杆菌的耐药性很强，当前选择治疗鲍曼不动杆菌的抗生素很少，使得临床治疗鲍曼不动杆菌所引起的感染较为困难。因为缺乏新的更有效的药物治疗, 多粘菌素类药物的疗效被重新评价^[2]。过去，多粘菌素因为具有较高的肾脏毒性被临床放弃。现已经证实多粘菌素B和多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的感染是有效的^[3]。但由于鲍曼不动杆菌的高耐药性，以及多粘菌素的强毒副作用，使得相应的抗菌增效剂的出现变得十分重要。

本课题欲从候选化合物中筛选增效作用优良、稳定的抗鲍曼不动杆菌多粘菌素增效剂，提高多粘菌素在临床上的抗菌活性，降低其毒副作用。

1. 文献综述

随抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌常常出现耐药性，为临床治疗带来困难。而抗菌增效剂的出现，为解决抗生素耐药问题找到了一个突破口。抗菌增效剂本身可能具有一定的抗菌活性。当与抗生素合理配伍使用时，可通过酶抑作用等不同机制提高血药浓度，降低抗生素的毒副反应，减少细菌耐药性，增强抗菌作用，提高治疗效应，起到事半功倍的效果。目前临床常用的抗菌增效剂主要包括丙磺舒、甲氧苄胺嘧啶、beta;内酰胺酶抑制剂及免疫增强剂等^[4]。

在现代社会中，医疗技术的发展使得大量广谱药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等在临床上广泛使用。随之而来的是越来越多的耐药菌的出现。其中，鲍曼不动杆菌已成为院内获得性感染的重要病原菌，在医院内的加湿器、呼吸机、医务人员皮肤、床垫、枕头等物品表面也可分离到不动杆菌^[5]。尤其是多重耐药、广泛耐药和全耐药鲍曼不动杆菌，由于其快速获得和传播耐药性的能力，近年已呈世界性流行，感染后死亡率高。根据相关文献报导，该病原体导致的医院获得性肺炎，死亡率在40%~80%不等^[6]，使用单一抗菌药物的治疗效果不明显，甚至出现直接导致失败的情况^[7]，给临床研究和医疗服务带来了许多难题。2011 年中国 CHINET 细菌耐药性监测网数据也表明鲍曼不动杆菌感染形势非常严峻，不动杆菌在呼吸道的检出率仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌^[8]，鲍曼不动杆菌是引起肺部感染出现率增高较快的细菌，已成为肺部院内感染的主要病原体。它同样也可引发泌尿系统感染、继发性脑膜炎、败血症等。特别地，鲍曼不动杆菌对重症监护病房（ICU）的患者威胁很大，易在 ICU 引起爆发流行。

鲍曼不动杆菌对几种临床常用抗生素的耐药机制如下：

1. 对beta;-内酰胺类抗菌药物

鲍曼不动杆菌对beta;-内酰胺类抗菌药物的耐药机制主要有如下几点: ①产生水解酶（beta;-内酰胺酶），以水解和非水解的方式破坏抗菌药物beta;-内酰胺环，使抗菌药物失活。②改变PBPs,使抗菌药物失效。③改变自身结构及孔蛋白数量，使细菌外膜对抗菌药物通透性下降。④ 外排泵活性增强，使得抗菌药物浓度在细菌体内进一步下降。

1. 对氨基糖苷类抗菌药物耐药机制

除上述提到的外排泵机制外, 鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗菌药物的耐药机制主要为产生氨基糖苷修饰酶，包括: 乙酰转移酶( AAC )、磷酸转移酶( APH)和核苷转移酶(ANT )。

1. 对喹诺酮类抗菌药物耐药机制

鲍曼不动杆菌对喹诺酮类抗菌药物的主要机制是通过在喹诺酮耐药决定簇的突变DNA 螺旋酶进行修饰。这些变化使得喹诺酮类抗菌药物同酶-DNA 复合物亲和力降低。次要机制包括外排泵系统，使得细胞内药物浓度下降。一些喹诺酮类抗菌药物，如加替沙星、左氧沙星、吉米沙星、莫西沙星、克林沙星、曲伐沙星，在对鲍曼不动杆菌的抗菌强度上显示了略优于环丙沙星的状况，其原因尚未见报道。