pH敏感载索拉菲尼介孔硅纳米粒的研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居于各种恶性肿瘤的第三位。我国为全球肝癌发病率最高和死亡数最多的国家，抗肝癌形势严峻。

索拉菲尼(sorafenib)是一种多靶点的小分子靶向治疗药物，是目前唯一被FDA批准用于肝癌治疗的药物，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也将其列为HCC患者的一线治疗药物。索拉菲尼既可阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，又可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。但由于其水溶性产差，生物利用度低，限制了其在临床的进一步应用。为克服这些缺陷，可采用纳米载体对其进行递送。纳米载体不但可以提高药物溶解性和稳定性，而且可实现药物的体内靶向递送。目前常用的纳米载体主要包括无机纳米载体和有机高分子纳米载体。与有机纳米粒相比，无机纳米粒不仅尺寸、形貌可控性好，比表面积大，而且结构稳定，在实现靶向性给药、控释和缓释药物以及癌症靶向治疗等方面表现出良好的应用前景。常用的无机纳米粒包括介孔二氧化硅、磁性纳米粒子、纳米碳材料、量子点等。其中，介孔二氧化硅纳米粒(Mesoporous Silica Nanoparticles，MSN)因孔径可调、比表面大、内外表面易于修饰、生物相容性良好等特点，可将药物分子负载在孔道内可以起到缓释作用，因而有着广阔的应用前景。特别是具有环境响应性释药的介孔二氧化硅纳米粒，通过环境刺激达到对包裹药物的控制释放，对于提高药物疗效、降低药物毒副作用具有非常重要的意义。

目前，构建MSN刺激响应智能型释放体系受到国内外学者的广泛关注。尤其是近些年来，MSN的表面修饰及功能化取得了突破性进展。这些体系利用各种化学实体(如聚合物、纳米颗粒、有机分子、生物分子)作为“门卫”，在一定外界刺激(如光、pH、温度、还原剂、生物分子等)下发生反应，从而实现对药物分子的控制释放。例如：Park等首次以环糊精（CD）作封堵物包合PEI修饰的MSN介孔，过pH的改变即可控制药物释放速度；Liu等则发展了一种用金颗粒作封堵物对pH响应的可控释放载体。但这些方法制备工艺复杂、成本较高，难以实现大规模生产。因此，本课题拟设计一种简单方法，实现索拉菲尼的环境响应性释放。

研究表明，肿瘤细胞因快速增殖对能量需求量大，从而增加糖酵解途径比例，导致乳酸等酸性代谢产物增加，使肿瘤微环境中pH值降低。因而，可利用这一特性建立具有pH刺激响应的介孔二氧化硅纳米粒传送系统，实现药物在癌变部位的可控释放。

聚组氨酸（Poly-L-His，PLH）本身为必需氨基酸L-组氨酸(L-histidine)的聚合物，无毒，具有良好的生物相容性和生物可降解性。其结构中的咪唑环具有一个含有孤对电子的不饱和氮，pKb值为6.5，能够在生理环境下发生可逆的质子化/去质子化作用。因此，在pH高于其pKb时，咪唑环能够保持中性，PLH表现为疏水性，可包裹于MSN的表面，控制药物的释放；当PLH进入偏酸性的肿瘤环境时，转变为亲水性，分子链伸展促进药物释放。因而可以利用聚组氨酸的该项性质，将其修饰于MSN表面，使药物能够触发性释放。

基于以上研究思路，本课题拟研究或解决的问题及研究手段主要包含以下几个方面：

1. 药物含量测定方法的建立；

采用HPLC法对索拉菲尼进行含量测定。进行系统适应性实验，选择合适的色谱条件，并对该含量测定方法进行方法学验证。

1. MSN的制备及基本性质考察：形态、粒径分布和Zeta电位；

本研究拟以正硅酸乙酯(TEOS)为硅源、表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为结构模板剂，制备有均匀的六方排列介孔孔道、较高的比表面积和较好的热稳定性的MCM-41型介孔二氧化硅材料，并利用高倍透射电镜（TEM）、氮气吸附仪、Zeta电位仪等仪器对合成的MCM-41的形态、粒径和Zeta电位等进行考察。

1. pH敏感介孔硅纳米粒的制备及表征；

对得到的MCM-41型MSN进行PEG及聚组氨酸修饰，增加纳米粒在水性介质中的分散性，减少网状内皮系统的内吞，制备pH敏感的介孔二氧化硅纳米粒，以实现药物肿瘤部位的pH敏感释放。本环节拟采用X射线衍射分析（XRD）、傅立叶红外分析（FT-IR）、质谱等方法对合成的MSN-PEG、MSN-PLH-PEG进行表征。