开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究或解决的问题
通过建立男性勃起功能障碍（ED）治疗药物他达拉非片药效成分他达拉非的含量测定方法，以期获得专属性较强、准确度较高、重复性良好,并可作为他达拉非制剂质量的控制，为他达拉非片质量研究奠定基础。
采用的研究手段
通过对比各国药典中他达拉非片含量测定，利用高效液相色谱法来筛选合理的色谱条件，即分别对色谱柱、流动相、流速、柱温、检测波长、进样量等色谱条件进行考察，对文献主流的测定方法进行了筛查优化，最终建立了适合自制制剂他达拉非片的含量测定方法。
|
建立初步的色谱条件→筛选色谱柱→流动相pH值、流速、柱温、检测波长→建立合适的色谱条件→含量测定方法学验证→专属性试验、系统适用性试验、溶液稳定性试验、线性关系与校正因子研究、耐用性、精密度、准确度→控制自制制剂质量 |
关于他达拉非片含量测定方法的综述
摘要：目的：建立男性勃起功能障碍（ED）治疗药物他达拉非片药效成分他达拉非的含量测定方法。方法:应用HPLC法。预期目标:获得测定他达拉非含量准确度较高、重复性良好,可用于他达拉非片制剂的质量控制，为他达拉非片质量研究奠定基础。
关键词：
他达拉非 含量测定 色谱条件 方法学 高效液相色谱法
辉瑞原研药西地那非是抗ED药物领域的开山鼻祖。但目前在全球抗ED药物市场，礼来公司的他达拉非已成为销售冠军。该化合物由葛兰素史克公司最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来联合开发，并于2003年作为治疗ED药物经FDA批准在美国上市。随着全球人口老龄化及工作压力的增大，勃起功能障碍（ED）患者数量呈现逐年增长趋势。他达拉非在我国的专利保护2020年4月到期，目前已有多家企业提交仿制药申请，仅有长春海悦药业股份有限公司拿到批文(规格20mg)。
CIALIS是一种治疗勃起功能障碍的口服治疗药物，是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内环磷鸟苷水平提高，这导致平滑肌松弛，产生勃起。
1药物基本信息
他达拉非分子式C22H19N3O4，如下：
分子量：389.41
BCS分类：Ⅳ（FDA）
适应症：治疗勃起功能障碍。
规格：（1）20mg
用法用量:服用他达拉非不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非作用
按需服用他达拉非片
对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10ng在进行性生活之前服用。
特殊人群用药
肾功能不全
轻度、中度：无需调整剂量。重度：不建议每日一次服用他达拉非片
肝损伤：应慎用。
老年人：对于年龄gt;65岁的患者，无需调整利量。
合井用药
硝酸盐类药物：严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药
alpha;-受体阻滞剂：推荐的最低剂量开始。
CYP3A4抑制剂：他达拉非片的最大推荐剂量为10mg，不超过每72小时1次。
2国内外上市情况
原研制剂由美国礼来生产(规格2.5mg/5mg/10mg/20mg)，国内有进口。
商品名：他达拉非片（CIALIS） 规格20mg
|
上市时间 |
上市国家 |
适应症 |
|
200211 |
首先上市于欧洲 |
ED |
|
200302 |
英国、瑞典、丹麦、德国、澳大利亚 |
ED |
|
200311 |
美国 |
ED |
|
至此他达拉非完成了国际主流市场上市 |
||
|
201404 |
日本 |
BPH（前列腺增生）及其尿失禁 |
3色谱条件比较
|
各国药典他达拉非原料药分析方法对比 |
||
|
名称 |
usp41 |
Ep9.0 |
|
方法 |
HPLC |
HPLC |
|
色谱柱 |
4.6mmtimes;25cm;5um填料L7（辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂） |
l=0.25m，∮=4.6nm 固定相：辛烷基硅烷键合硅胶（5mu;m） |
|
流动相 |
乙腈和0.1%三氟乙酸水溶液(45：55) |
乙腈和0.1%三氟乙酸水溶液(45：55) |
|
流速 |
1.5ml/min |
1.5ml/min |
|
柱温 |
40℃ |
40℃ |
|
进样量 |
20ul |
20ul |
|
检测波长 |
285nm |
285nm |
|
运行时间 |
他达拉非保留时间的两倍（保留时间=约4.5min） |
|
|
对照品溶液配制 |
0.1mg/Ml 精密称取他达拉非对照品约25mg，置100ml量瓶中，加乙腈-水（50:50）使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得 |
|
|
供试品溶液配制 |
0.1mg/mL 称取供试品10mg置100ml量瓶，先加乙腈50ml振摇使溶解，用0.1%三氟乙酸水溶液稀释定容至刻度，摇匀。 |
|
|
系统适用性 |
拖尾因子应不得过1.5 对照品溶液连续测试6次，主成分峰面积的相对标准偏差不得过0.73% |
|
|
计算方法与限度值 |
外标法 |
外标法 |
他达拉非片色谱条件：
|
他达拉非片分析方法（进口注册标准） |
|
|
方法 |
HPLC |
|
色谱柱 |
4.6毫米times;15厘米; 3.5-mu;m填料L7 |
|
流动相 |
乙腈:水:三氟乙酸（35：65：0.1） |
|
稀释剂 |
乙腈:水（1:1） |
|
流速 |
1.0mL / min |
|
柱温 |
35℃ |
|
进样量 |
10mu;L |
|
检测波长 |
285 nm |
|
溶剂的配制 |
0.25mg/mL他达拉非稀释剂 |
|
供试品溶液配制 |
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于他达拉非25mg），置100ml量瓶中，加乙腈-水（50:50）使溶解并稀释至刻度，摇匀，经0.45mu;m滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。 |
|
分离度溶液的制备 |
取对照品溶液50ml 置锥形瓶中，加入5mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，混匀，静置30分钟，用三氟醋酸调节pH值至7。 |
|
对照品溶液的制备 |
精密称取他达拉非对照品约25mg，置100ml量瓶中，加乙腈-水（50:50）使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 |
|
系统适用性试验 |
对照品溶液连续进样5次所得峰面积的相对标准偏差不得大于2.0%，分离度溶液中他达拉非峰与破坏得到的反式异构体分离度不得小于3，他达拉非色谱峰的拖尾因子不得大于1.5。 |
|
计算方法与限度值 |
外标法 |
|
备注 |
他达拉非和他达拉非的6R，12aS非对映异构体的相对保留时间分别约为1.0和1.2 |
从以上的表格可以得出，他达拉非原料药国外一般使用高效液相色谱法对他达拉非的含量进行测定，他达拉非片的含量测定国外都主要采用HPLC法进行检测。由此可见，他达拉非片可使用高效液相色谱法对他达拉非含量进行测定，参考以上对于他达拉非原料药及其制剂的色谱条件，在他达拉非片的含量测定中有着至关重要的作用。
4讨论与总结
本文通过对比国内外他达拉非片含量测定色谱条件，拟适合于他达拉非片剂的含量测定方法。参考文献
[1] 郭兴辉. HPLC法测定他达拉非片含量和有关物质[A], 中国药事, 2015,18（5）:870-872
[2] 陈涛，许剑锋, HPLC法测定他达拉非片中药效成分含量[A], 黑龙江科技信息, 2016 17:66
[3] EP8.0版[S]3359-3361
[4] EP9.0版[S]3708-3710
[5] USP40版[S]6310-6312
[6] USP40版[S]6313-6313
[7] 刘志宁. 多家企业瞄准他达拉非市场蛋糕[A], 中国医药报,2019:1-3
[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部)［S］,2015年版．59-65
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究或解决的问题
通过建立男性勃起功能障碍（ED）治疗药物他达拉非片药效成分他达拉非的含量测定方法，以期获得专属性较强、准确度较高、重复性良好,并可作为他达拉非制剂质量的控制，为他达拉非片质量研究奠定基础。
采用的研究手段
通过对比各国药典中他达拉非片含量测定，利用高效液相色谱法来筛选合理的色谱条件，即分别对色谱柱、流动相、流速、柱温、检测波长、进样量等色谱条件进行考察，对文献主流的测定方法进行了筛查优化，最终建立了适合自制制剂他达拉非片的含量测定方法。
课题毕业论文、文献综述、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
