雷迪帕韦固体分散体制备文献综述

开题报告

雷迪帕韦（ledipasvir）是由吉利德科学公司开发，与该公司另一抗丙肝药品 Sovaldi（通用名：索非布韦）复方组合，商品名：Harvoni（复方索非布韦 / 雷迪帕韦），美国 FDA 在2014 年 10 月 10 日批准其上市，同年 11 月 21 日获欧盟上市许可，是一种全口服，一天一次的片剂，用于治疗基因 1 型的丙型肝炎感染。作用机制：复方制剂中雷迪帕韦是一种丙肝病毒复制所需的 HCV NS5A 蛋白质抑制剂，索非布韦是 HCV NS5B RNA- 依赖 RNA 聚合酶抑制剂。Harvoni既可以作为单药来使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用[1]。

固体分散体是指药物以分子、无定形或者微晶的状态分散在适宜的载体材料中形成的一种固体物质。固体分散体技术可以提高难溶性药物的溶解度和溶出速度，在提高药物生物利用度方面有着重要的作用。制备固体分散体的方法有多种，其中常用的主要包括喷雾干燥法，热熔挤出法，旋转蒸发溶剂法，冷冻研磨法，熔融冷却法等。但是在制药工业的生产工艺中，最容易实现并且也是最为常用的方法为喷雾干燥法和热熔挤出法，目前已经上市的固体分散体也多用这两种方法制备。固体分散体制备方法需要根据药物的具体理化性质选择，各类制备方法也各有其优缺点[2]。通过专利分析可知原研制剂中雷迪帕韦为喷雾干燥法制备的固体分散体，制备过程中需加入丙酮和乙醇等几种有机溶剂。本课题拟改变雷迪帕韦固体分散体制备工艺，采取热熔挤出的方法制备雷迪帕韦固体分散体，制备过程中无需其它有机溶剂的参与，也避免制备后期除去有机溶剂的复杂过程。

热熔挤出技术是一种制备固体分散体的新兴技术，它的工作原理是: 在一定的操作温度下，把药物和相应的辅料混合后，通过加料口的漏斗加入螺杆凹槽中，并通过螺杆不断的剪切和混合，使药物以分子、无定型或微晶状态分散于载体材料中[3]。与传统的溶剂法，溶剂-熔融法，喷雾干燥法相比，热熔挤出技术具有以下优点: a. 工艺简单，可连续化操作;b. 不使用有机溶剂，安全无污染; c. 生产效率高，易于工业化生产[4]。

热熔挤出机的基本部件主要有喂料器，螺杆，控制面板，扭矩传感器， 冷却/加热装置，各种模具以及下游加工机械。在一般情况下，原料药和高分子聚合物与其他赋形剂预混之后再送入挤出机。物理混合物在一定的热和机械条件下进一步挤压形成连续的过程，以产生具有一定的尺寸、形状和含量的最终产品。从工艺的角度来看，我可以从理论上将整个过程分为5个步骤：（1）喂料（2）熔融、塑化（3）输送和混合（4）排气（5）剥下来的流处理[5]。每一个步骤都会影响最终挤出物的性质。

在热熔挤出工艺中，最重要的参数为温度，热熔挤出温度常常在200度以下，温度的选择需要考虑药物和高分子材料的基本性质，热熔挤出实施过程中，物料处于一种高温的状态下，药物具有较好的热稳定性是采用热熔挤出方法制备固体分散体必须具备的基本条件，另外药物的熔点是挤出温度需要参照的一个重要指标，一般的认为固体分散体中药物以分子状态存在，热熔挤出温度在药物的熔点或者熔点以上会有利于固体分散体的形成，但是有时热熔挤出温度在药物熔点以下也经常凑效，所以还需要考虑其他的因素；此外，和药物结合的高分子聚合物材料玻璃化转变温度（Tg）也是热熔挤出温度的重要选择参数，高分子聚合物材料在玻璃化转变温度（Tg）以下为玻璃态，呈现固体的性质，难以施加机械能以促进药物和高分子材料相互融合，只有高分材料越过玻璃化转变温度（Tg），体系呈现粘弹态，高弹态或者粘流态，才有利于挤出过程的进行以及药物溶解到高分子材料中。一般认为，高分子材料的玻璃化转变温度（Tg）以上30℃可以选择作为为热熔挤出温度。在能满足固体分散体形成的前提条件下，在较低的温度下实施热熔挤出，一方面有利于整个体系的稳定性，减少杂质的生成，另外一方面也是为了降低生产的成本。此外在热熔挤出过程中，体系的粘度也是需要考虑的重要参数，根据经验总结1000-10000pa.s是合适的热熔挤出粘度范围[6]，一般的研究中，主要根据高分子材料的粘度性质确定粘度温度范围，另外有一些研究采用粘度计对体系粘度进行测试从而进行确定粘度温度范围。

从上述描述中，我们可以得出结论，温度和粘度是热熔挤出需要考虑的重要参数，而这两个参数又由药物和高分子材料的基本性质决定。

Ledipasvir 原研制剂为喷雾干燥制备方法，采用热熔挤出并无报道，所以最初选择药物和辅料为1：3，在熔点以上5℃（175℃）进行研究，然后进行了药物和辅料为1：1，在175℃进行热熔挤出。所用的仪器为热熔挤出机，预先将药物和辅料混合均匀，同时设定挤出温度为175℃并且调整成适当的转速，然后通过加料口将物料持续加入挤出机，物料通过螺杆的旋转输送、挤压，最后从出料口被挤出。最后的出样形态如图所示（在附件）。从外观上来看Ledipasvir可以进行热熔挤出的研究。