托法替布膜控骨架片的制备文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

一、项目背景

类风湿性关节炎作为一种慢性的、炎症性的自身免疫系统疾病，可引发一系列包括关节部位的疼痛和肿胀；统计显示，中国约有400万类风湿关节炎患者正在遭此折磨。然而，患者的缓解率仅为8.6%，残疾率约为50.3%。JAK抑制剂是针对JAK激酶这一靶点而研发的主要用于治疗血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的药物。

托法替布缓释片（通用名：Tofacitinib Extended Release Tablets，商品名：Xeljanz XR），由辉瑞在美国率先上市，以激光打孔的渗透泵形式释药，每片主药含量11mg，每日一片。适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用，是10年来被批准用于治疗RA的第一个口服改善病情抗风湿药。

1. 项目目的

辉瑞公司的托法替布缓释片采用渗透泵片形式，其专利在我国于2014年申请，目前处于实审状态，获批后专利保护期将到2034年，同时原研生产中使用了有机溶剂丙酮，对生产安全及环境有较大负面影响，因此本项目旨在采用膜控亲水凝胶骨架片制备缓释片，以期获得与原研片剂在体外多种溶出介质中相似的释放曲线以及更优的稳定性。

1. 项目调研

缓控释制剂根据释药原理可分为：骨架型制剂、膜控型制剂、渗透泵型制剂、离子交换树脂型制剂和多技术复合型制剂，其原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压以及离子交换。其中，骨架型缓控释制剂根据控速骨架材料的特点又可分为亲水凝胶骨架制剂、不溶性骨架制剂、溶蚀性骨架制剂。亲水凝胶骨架片具有药物释放完全、制备工艺简单、辅料成本低廉、开发周期短、易工业化生产等特点，已成为骨架型缓释控释制剂的主要类型，也是本项目的研究方向。

亲水凝胶骨架制剂是指遇水或消化液后发生骨架膨胀，形成凝胶屏障，通过药物在凝胶层中的扩散和凝胶层的溶蚀来控制药物释放的机制。药物扩散的动力来自于骨架中药物的浓度梯度，表现为先快后慢的模式。先快后慢的释药模式在临床上有一定的益处，口服后表面药物大量释放，可使血药浓度迅速达到治疗浓度，而后的缓慢释放用于维持治疗浓度。亲水凝胶骨架片的药物释放过程受很多因素的影响，其中主要的控释参数是骨架材料的选择与用量，附加剂的选择，制剂工艺的控制等。

主要的骨架材料有以下几类：天然类(海藻酸钠琼脂等)；纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等)；非纤维素多糖(壳聚糖、半乳酸甘露聚糖等)；乙烯聚合物和丙烯酸树脂(聚乙烯醇等)。目前工业上最常用的为羟丙甲纤维素( HPMC)，海藻酸钠、壳聚糖、卡波姆、聚维酮、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素等也有应用。

此外还有附加剂的影响，如填充剂含量较大时对释药速率会产生定影响。一般来说，亲水凝胶骨架片中加人水溶性填充剂的释药速率要快于难溶性填充剂。选择填充剂时还应充分考虑生产的需要。有研究表明,以乳糖为填充剂时，易于调节溶出速率满足设计要求，但是中试放大过程中，由于药物溶出速度的敏感性较高,常常导致中试产品难以重现小试处方的药物溶出曲线;微晶纤维素作为填充剂时，药物溶出速度变化范围较小，可能导致设计处方不能满足溶出要求，需要选择其他缓释材料，但是微晶纤维素的优点在于,处方的容错性较高，中试处方与小试处方有较好的重现性，可以降低中试和产业化生产过程的风险。

缓控释骨架片的制备技术缓控释骨架片可采用传统的片剂生产工艺和设备,生产成本低，工艺简单，易于放大生产。但由于骨架片所用的骨架材料不同于普通片中所采用的材料，在生产上有其独特之处。(1)湿法制粒压片:缓控释骨架片湿法制粒压片的操作流程与普通片剂基本相同。但由于各种骨架材料的特点,缓控释骨架片在润湿剂的选择和制粒方法上有别于普通制剂，药物从不溶性骨架中释出较慢,不容易释放完全，因此先制备药物的固体分散体，再制粒压片可以有效地维持药物的无定形状态,增加药物溶出。(2)干法制粒压片:药物对水、热不稳定，有吸湿性时,或者采用直接压片法流动性较差时，多采用干法制粒压片。将药物与聚合物及其他辅料混合后，先制成薄片，再经过粉碎制成一定粒度颗粒,整理后加人助流剂压片。