基于质量源于设计理念的盐酸西替利嗪片开发文献综述

开题报告内容：

盐酸西替利嗪是第二代H1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药。H1受体拮抗剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪与其同类药如苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏相比，其分子具有极性，极少透过血脑屏障，因而大大减少了中枢镇静作用又因选择性作用于H1受体，对毒覃碱样胆碱受体和5-HT受体作用甚微，故于抗胆碱能活性相关的副反应也很少。

盐酸西替利嗪制剂目前主要有片剂、液体口服制剂、胶囊剂等剂型，不同类型的制剂生物利用度都有所不同。本课题主要对盐酸西替利嗪片剂的原料、辅料、工艺这几个方面，充分研究其对产品质量的影响。一般片剂的工艺流程包括了原辅料处理、混合、制粒、压片、包装等步骤组成。

不同企业生产的原料药,会采用不同的合成工艺和路线。即使采用相同的合成工艺和路线,其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因而,原料药杂质谱、晶型、粒径、熔点、表观溶解度、流动性、润湿性、比表面积、堆密度、旋光性、化学反应性等影响制剂质量属性的关键理化指标可能有所变化。都会对药品质量有影响，这就需要开展深入的CMC(Chemistry,Manufacturing,Control)研发,包括原辅料的相容性、可压性、混合均匀性、杂质谱、溶出度等。当原料药质量特性可能出现对制剂产品质量不利的影响时,应与原料药供货企业沟通,以制剂质量特性为基础,对原料药进行质量提高,并建立内控质量标准要求,保证产品质量的一致性。原料药是药品的主要活性成分，在选择上尤为重要,要全面考虑到每个可能影响药品质量的因素。

辅料作为药品的重要组成部分，对药品的含量、溶出度、含量均匀度等重要参数都有着重要的影响，如果可以改善盐酸西替利嗪片剂辅料的性质或者筛选出更合适的辅料，将会提高盐酸西替利嗪片的生物利用度。在实际生产过程和长期留样观察中 ,发现该药物片剂出现发黄的外观不合格现象，变黄会导致溶出度略有下降 ,有关物质含量增加，严重影响药品质量。在研究分析盐酸西替利嗪片常用辅料（主要有糊精、甘露醇、乳糖、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮等白色辅料）时发现发黄的主要原因是由于盐酸西替利嗪具有较高的化学活性 ,有多种辅料在高温、光照加速条件下或在长期存放过程中不能耐受盐酸西替利嗪的化学活性而发生化学变色现象 ,这并非由于盐酸西替利嗪原料本身不稳定而造成的现象。也曾有资料报道乳糖与伯胺类化合物发生相互作用而变色 ,它们直接影响了制剂的外观与内在质量 ,因此制剂处方的前期设计研究工作十分重要盐酸西替利嗪与辅料相互作用的研究。

许多原料药的流动性和可压性较差，因此粉末直接压片工艺中对辅料的要求较高。乳糖和MCC作为盐酸西替利嗪的两种重要辅料，由于其工艺中有粉末压片环节，两种辅料之间的比例搭配都会对预混辅料的流动性和可压性有所影响。有研究对不同比例乳糖和微晶纤维素复配而成的预混辅料Disintequik MCC（90%乳糖和10%MCC复配而成)和Disintequik MCC 25（75%乳糖和25%MCC复配而成）的性能。结果表明,这两种预混辅料兼具良好的流动性和可压性,Disintequik MCC25的可压性略优于Disintequik MCC。这从一个侧面反映出，在选择不同材料制备粉末直压预混辅料时，辅料的流动性可能和预混工艺的关系比较大。辅料中两者的比例对产品的可压性有影响，继续增加预混辅料中MCC的比例对产品粉体学性能的影响还值得进一步研究。作为盐酸西替利嗪的两种重要辅料，如果控制好两者之间的比例将会对压片工艺产生不小的收益，也会对改善药品质量产生一定的影响。

盐酸西替利嗪片就是采用粉末直接压片工艺。在药品生产过程中,采用粉末直接压片法能够有效的避开制粒过程,减少了生产工序,缩短了生产时间,提高了生产效率。在生产过程中因其能源消耗小、工序少、适用于湿热不稳定的药物等优点而受到制药企业的广泛关注与青睐,但是在药品的生产过程中粉末的流动性差,并且片重的差异大,易裂片等弱点而限制了该方法的使用。所以在采用该方法生产药品的过程中,我们必须要对其进行严格控制,加入一定的辅料来稳定药品的质量,目前最为常见的辅料有无水乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等,另外还可在其中加入微粉硅胶等助流剂,从而保证粉末的流动性,使药品易于成型。可以看出药品生产的整个工艺流程，原料与辅料之间看似独立却又紧密相关，相辅相成。

本课题旨在盐酸西替利嗪片剂中原辅料间的相互作用、原辅料的预处理工艺和生产工艺对其制剂质量的影响进行研究，并用于改进或完善目前国产盐酸西替利嗪片剂制剂的处方工艺，具有一定的学术意义与研究价值。

参考文献：