肝星状细胞靶向的类脂质囊泡的构建文献综述

一、研究背景

肝脏是人体的重要器官，具有解毒，代谢，分泌胆汁，造血、储血和调节血量，免疫防御等多种功能。同时，肝脏易受到毒性物质、代谢障碍、病毒感染而导致肝损伤，引发各种肝脏疾病，常见的肝脏疾病有脂肪肝、病毒性肝病（甲肝、乙肝）、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝以及急性肝脏炎症等，各种肝脏疾病的致病机理有所不同。肝脏疾病一般为慢性，长期内无明显的症状，发现时多为晚期，较难治愈；且到目前为止，临床采用的治疗肝脏疾病的药物作用机制大多不明、效果不佳，缺乏治疗肝脏疾病的有效药物；因此，肝脏疾病的治疗仍是亟待解决的难题。

肝脏疾病的后期往往伴随着不同程度的肝纤维化，长期的肝纤维化将引发肝硬化、肝癌，导致肝脏的组织结构形变、代谢功能障碍并伴随门脉高压等多种致死性并发症。肝纤维化发现时为晚期，致死率极高。在过去很长一段时间，肝纤维化被认为是不可逆的，但目前研究发现肝纤维化现象具有可逆性，并在小鼠模型及临床患者身上得以证实；因此，逆转肝纤维化被认为是治疗肝脏疾病的一种可能有效的途径。

肝纤维化是一种肝脏的可逆性损伤-修复反应，其特点是伴随肝脏损伤产生的细胞外基质（ECM）的蓄积。如果侵袭是急性的或自限性的，那么导致的改变是暂时性的，肝脏结构将会恢复至其正常组成。但是，如果损伤是持续性的，慢性炎症反应及ECM蓄积持续发生，这将导致疤痕组织持续性代替肝实质细胞。纤维化的过程最终将导致有着高死亡率的肝硬化。达到最终肝硬化阶段的过程多样且缓慢，常常会在慢性肝损伤患者体内发展超过20到40年，当然这个速度也受到基因和环境因素的影响。

肝脏器官具有多种类型细胞，其中比例最多的即为肝实质细胞，肝实质细胞由上皮细胞、内皮细胞组成；非实质细胞包括肝星状细胞和枯否细胞。肝窦内皮细胞是微血管单元，有孔洞，因窦周隙皮下空间存在肝星状细胞而区别于肝细胞。这个空间内包含一种低密度的基础膜样基质，它是维持肝实质细胞不同功能的的必要条件，充分地多空渗透性确保血液和肝细胞间的代谢交换。一旦肝脏遭受损伤，肝星状细胞将成为肝脏的细胞外基质的首要来源，所以肝星状细胞的活性在纤维化过程中有着关键性的代表意义。正常肝组织中，肝细胞与肝血窦通过窦间隙（一层低密度膜样基质）进行物质交换；肝纤维化时，窦间隙中的肝星状细胞被激活，产生大量细胞外基质，导致窦间隙逐渐变薄；细胞外基质的沉积，导致内皮细胞层的穿孔及肝细胞微绒毛消失；肝细胞与肝血窦之间的物质交换受阻，从而导致管脉高压。

不同的疾病由不同的细胞病变所引起，因此针对不同的肝脏疾病的治疗需要对不同的肝脏细胞进行靶向，以避免药物对其它细胞的毒副作用，并且靶向有利于药物在相关肝脏细胞中累积避免迅速被其它肝细胞代谢清除，加强治疗效果。肝脏疾病治疗仍需靶向。鉴于HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，因此决定把HSC细胞作为最终靶细胞。肝星状细胞在静止及激活状态下都是重要的储存维生素A的细胞，有关研究发现，维生素A与血浆中的视黄醇结合蛋白结合，经肝星状细胞表面的视黄醇受体介导，吸收进入细胞。已有相关研究以维生素A为靶头对肝星状细胞细胞靶向治疗肝纤维化。除此之外，相关研究发现6-磷酸甘露糖受体在肝星状细胞特异性表达，可以利用此表达特点进行靶向。除主动靶向外，对纳米载体进行PEG化，避免被肝脏快速清除，延长血液循环时间，也有利于药物在肝星状细胞的累积。

本课题设计合成一种两亲性巯基化类脂质的新型载体材料，选择维生素A作为靶向配体，通过血液循环后，先与循环体系中的RBP形成复合物，然后再被HSC上的RBP受体识别，通过受体介导的内吞作用使复合体进入肝星状细胞。另外，该载体中含有较多的二硫键，可以增加其在血液循环中的稳定性。

本研究期望合成出体内稳定性高、生物相容性好的肝纤维化的靶向治疗材料，解决肝纤维化的单一制剂治疗效果不佳的问题，为肝纤维化治疗提供安全、高效的载体。

二、研究方法

1、载体材料的设计、合成与表征