Lcaserin的合成文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 课题解决的问题：

肥胖症已影响到全世界数百万人,随着社会经的发展,物质生活水平的提高,肥胖症的发病率呈明显上升趋势。肥胖不但已经成为一种流行性疾病,还将给患者带来如糖尿病、冠心病、高血压之类的并发症。虽然改变生活方式可以减肥,但药物治疗对某些人群来说也是必不可少的。

Lorcaserin是Arena制药公司正在研发的一种新型减肥药,其作用机制是激动丘脑下部的5-羟色胺2c受体, 帮助他们在进食较少的情况下就产生吃饱的感觉，以达到控制食欲和调节新陈代谢的目的。与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比,本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织,而不像其他两个药物那样对全身的5-羟色胺受体均有作用,因此不会导致因激动心脏附近的5-羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生

不过，必须注意的是，Lorcaserin只适用于身体质量指数超过27的成年超重或肥胖者，并至少患高血压、型糖尿病和高胆固醇等与超重相关疾病中的一种。（身体质量指数计算方法是体重（千克）除以身高（米）的平方，超过25为超重，30以上则属肥胖。）

同时，Lorcaserin并不是只服药就可以解决肥胖问题的，肥胖患者需要同时克制节食和坚持锻炼，才能够达到体重减轻的效果。

2. 相关药理：

5一HT2受体是迄今为止所发现的惟一由 RNA修饰来调节的 G蛋白偶联受体。人类的 RNA修饰在第二胞内环状区进行。转录后的修饰改变了RNA水平的基因密码 ，在双链 RNA腺苷酸脱氨酶的作用下将基因组编码的腺苷酸转变为次黄嘌呤核苷 ，改变了第二胞 内环状区的氨基酸序列 ，因此至少可以产生 14种不同的 5一HT2c受体同型物。以不同模式进行修饰得到的受体同型物在其表达的区域将具有不同的生理功能 ，从机能上讲 ，这些同型物如果在脑组织内大量表达 ，就将具有不同的调节作用和药理性质。

5HT2c受体与激动剂的结合物通过 G蛋白的介导激活磷脂酶 C，它 催化 4，5磷脂酰肌醇二磷酸酯水解成为 1，4，5一三磷 酸肌醇 和二酯酰甘油。作 为第二信使的水溶 性 1，4，5一三磷 酸肌醇扩散通过细胞浆 ，刺激内质网内钙离子的释放 ，再通过钙调蛋 白及其同源物质 的介导激发大量 的细胞内过程 。二酯酰甘油与血浆膜结合 ，激活蛋白激酶C，蛋 白激酶 C发生磷酸化进而调节大量细胞内蛋白质的活性 ，而脉络丛内的 5一HT2c受体 由于能够介导 cGMP信息 ，因此 可 以调节脑脊液内信息。另外 ，三磷酸肌醇引起 的细胞 内钙 离子释放可 以激活钙离子依赖性的氯离子通道 ，5一HT2c受体 的激活还可 以关闭 2种不同的钾离子通道。

为了进一步 确定 5一HT2c受体 在脉络丛 上皮 细胞 内源性表达的细胞 内作用机制 ，研究人员靶 向性地破 坏 蛋 白质 与 蛋 白质 的 相 互 作 用 。研 究 发 现 ，Gaq蛋 白能 破 坏 5一HT2c介 导 的磷 脂 酰 肌 醇 的水 解反应 ，Gaq异三聚蛋 白释放 的 G137亚单 位则不能阻断 5一HT2c受体介导 的磷脂 酰肌醇 的转化过程 。以上直接证明了活性 Gaq亚单位介 导 5一HT2c受体激活磷脂酶 ，而 7亚单位不涉及这一反应。

3. 合成路线：