新型双靶点抗乳腺癌候选药物的合成工艺研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织（WHO）估计，每年约有120万人被诊断患有乳腺癌，而死于这种疾病的女性每年超过50万。在欧洲、北美占女性恶性肿瘤发病的第一、二位，在我国，乳腺癌的发病率也在逐年上升。目前乳腺癌的发病原因还不清楚，但是雌激素与乳腺癌的发生和发展的关系不容忽视。研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。约75%的乳腺癌是激素依赖性肿瘤，其发生发展受体内激素水平的影响。针对雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌的内分泌治疗已经成为一种重要的治疗手段。选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators， SERMs）以其独特的作用机制成为乳腺癌内分泌治疗的重要药物类型。SERMs是一类能与ER结合，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动剂或拮抗剂。他莫昔芬（Tamoxifen）和雷洛昔芬（Raloxifene）是目前已经上市的用于治疗乳腺癌的SERMs代表药物。同时他莫昔芬和雷洛昔芬除了对肿瘤细胞具有抗增殖活性外，还具有抑制血管生成的作用，这被认为是抗乳腺癌的另一个作用机制。虽然目前其抗血管生成作用机制还不明了，相信随着ER信号转到通路和抗血管生成作用机制的研究深入，开发新型的具有抗血管生成作用的SERMs会成为治疗乳腺癌的新途径。另一方面，现有的SERMs药物除易产生耐药性的缺点外，组织选择性不理想是SERMs药物在临床治疗雌激素受体阳性（ER( )）乳腺癌存在的最大问题，即药物在抑制乳腺癌细胞增生的同时，刺激子宫内膜非典型增生，有引发子宫内膜癌的危险，而且作用机制仍不完全清楚。因此，研究和开发抗ER( )乳腺癌活性好、无子宫内膜增生副作用的SERMs，并探明其作用机制是目前临床上亟待解决的问题。

SREMs一般都具有相似的结构模式，即含有一个可以被识别的母核和一条支链组成，母核部分刚性较大，一般由三四个环组成，环之间通过稠合或单双键连接，在母核的一段或两端一般含有能与受体结合的基团，如羟基、羰基等。此外，母核上有一条较长的支链，其结构变化较大，但一般含有一个可与受体形成氢键的基团。

血管生成对于肿瘤的生长和转移至关重要。肿瘤血管生成主要受血管生长因子调控，其中一个关键生长因子是血管内皮细胞生长因子。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体信号通路是调节肿瘤新生血管生成的重要途径。因此，抑制VEGF的生长是癌症治疗的一个重要手段因此，近年来以VEGF及其受体为作用靶标的抗肿瘤血管生成治疗取得了重要进展，目前已有多种药物上市或处于临床试验阶段。其中索拉菲尼（Sorafenib）和舒尼替尼（Sunitinib）等已经被批准用于浸润性乳腺癌的一线治疗.近期有文献报道Tamoxifen与VEGFR-2激酶抑制剂Brivanib联合用药比各自单独使用治疗ER ( )乳腺癌的效果好，能降低子宫内膜增生副作用、减少耐药性。

在前期研究工作的基础上，本课题设计了一类新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物，以茚并[1,2-c]异喹啉-5，11-二酮为母核来模拟雌二醇的结构，在母核的6-位引入柔性侧链，合成了新型的选择性雌激素受体调节剂000524。对其进行的药理活性测试显示，其除了具有SERMs所拥有的对乳腺癌，子宫内膜癌抑制作用外，还显示出了抑制血管生成的作用。对化合物分子进行结构分析发现000524的6位碱性侧链与舒尼替尼的侧链具有某种程度的相似，利用计算机辅助药物设计方法，通过与ER和VEGFR-2进行分子对接模拟，显示化合物分子可以很好的与受体进行结合，这也从另一方面验证了该化合物的双靶点活性。因此，000524有可能作为SERMs和VEGFR-2抑制剂的双靶点药物，通过抑制ER和VEGFR-2以及两者相互关联的信号通路，从而拮抗ER（ ）的乳腺癌细胞增殖，同时抑制子宫内膜增生，预防或治疗子宫内膜癌。

化合物000524的合成以3-甲氧基苯甲酸为原料，经过8步反应得到目标化合物，其合成路线如下：

本路线中化合物7的合成是关键，可以尝试不同的路易斯酸来催化反应，同时考虑变换溶剂的种类来达到反应的选择性。后面经过分子内的付克酰化环合反应得到化合物8，改变需要摸索不同的反应溶剂对化合物产率的影响。针对路线中部分反应后处理麻烦、收率较低等问题。本课题拟对该新型双靶点抗乳腺癌候选药物进行合成方法的研究，以改善反应的条件，提高收率和纯度，节约成本，使之能达到新药生产工艺的要求。

参考文献：