PAC注射液处方工艺研究文献综述

开题报告内容：

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。调查结果表明，20年来，我国癌症死亡率上升了29.42％，，其中乳腺癌、卵巢癌癌和胃癌是女性癌症中最常见的三大癌症。由于人们普遍长寿、不健康的生活方式和吸烟者增加等因素，预计癌症发病率将会继续上升。到2020年，全球每年可能新增癌症病人1500万。WHO再次明确指出癌症是人类主要的死因，预测21世纪癌症将成为人类的第一杀手。

目前全球各国已批准上市的抗癌药物大约有130～150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1300～1500种。目前最为常见的抗癌药物有化疗药物、中药、生物制药、靶向药物等。在众多抗肿瘤药中，天然植物类抗肿瘤药所占的比重最大，占据了27.0%的份额，其中PAC被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物,尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效,它的问世被誉为20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。

PAC是从红豆杉树皮中分离的一种二萜类化合物,化学名称：5beta;，20-环氧-1，2alpha;，4，7beta;，10beta;，13alpha;-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，其抗癌活性部位是它的紫杉烷结构，分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，熔点为216-217℃，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶，溶解度仅为0.006mg/ml,在pH4～8范围内比较稳定，在碱性条件下很快分解，对酸相对稳定。

PAC是一种重要的抗癌药物,具有独特的抗癌机理。PAC是一种高效细胞毒素，属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素（Spindlepoison），它可以诱导和促进微管的装配，与已上市的其他化学合成抗肿瘤剂或植物抗癌药相比，具有独特的抗癌机理。PAC能结合到肿瘤细胞的微管的特定部位上，防止细胞中原有的微管解聚，使微管稳定，细胞内积累大量的微管。这样，肿瘤细胞微管蛋白库中的微管蛋白二聚体含量达不到一定浓度，肿瘤细胞在有丝分裂时就不能由微管蛋白迅速重新装配形成纺锤体微管，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2和M期，直到死亡，从而阻止癌细胞的生长，进而起到抗癌的作用。

PAC水溶性差，口服难以吸收，通常采用静脉注射给药。目前临床上使用的PAC制剂采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为混合溶剂，在使用该制剂时以生理盐水或5%葡萄糖液稀释5-20倍后给药，通常是以135～175mg/m2剂量静脉滴注3个小时。聚氧乙烯蓖麻油属于非离子型表面活性剂，是药物制剂中常用的辅料。主要应用于口服、局部和注射给药剂型中，其作用主要作为难溶性药物的乳化剂与增溶剂。由于PAC水溶性差，吸收差，脂溶性强，因而采用聚氧乙烯蓖麻油作为PAC注射液的增溶剂与溶剂，从而提高抗癌药物PAC的溶解度，提高生物利用度。同时聚氧乙烯蓖麻油也有一定的药理活性，即它对Caco-2细胞转运的影响，P-glycoprotein是存在于Caco-2细胞膜上的一类重要的药物转运载体。但是其易产生肿瘤细胞多药耐药性(multidrugresistance，MDR)，这是因为其在肿瘤细胞中过度表达，通过主动排出胞内各种抗肿瘤药物。因此，抑制肠黏膜P-glycoprotein的活性可以有效提高抗肿瘤药物疗效。科学家研究了聚氧乙烯蓖麻油对Caco-2细胞单分子层膜转运不同受体的影响，发现聚氧乙烯蓖麻油能够改善细胞膜的流动性，同时抑制细胞膜上的一元羧酸转运体和P糖蛋白转运体，抑制肿瘤细胞多药耐药性，增加抗癌药物的吸收，从而提高药物的生物利用度。但是，注射用的聚氧乙烯蓖麻油常引起最广泛且严重的不良反应--急性超敏反应是，其表现主要有全身性过敏，皮肤、消化道及呼吸道过敏反应。此反应出现的概率超过40%。因此为了预防发生过敏反应,在PAC注射液治疗前12小时口服地塞米松10mg，治疗前6小时再囗服地塞米松10mg,治疗前30～60分钟给予苯海拉明肌注20mg,静注组胺H2受体拮抗剂西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2。通过输液前服用这种皮质激素与组胺拮抗剂的药物组合，能够有效地降低临床上急性超敏反应发生的几率至10%以下。

PAC分子结构中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，且邻近连有苯基、羟基、酯基等吸电子基，不显碱性，故PAC为中性化合物。PAC在pH4～8范围内比较稳定，在碱性条件下很快分解，对酸相对稳定。因此制备PAC注射液要考虑加入pH稳定剂，药典要求所用添加剂不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激，注射剂常使用的pH调节剂：①无机酸类：如盐酸、硫酸、磷酸等；②有机酸类：如醋酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、酒石酸、酸性氨基酸等。然而选用何种pH值调节剂以及最适宜的范围，应根据PAC具体理化性质进行pH值调节剂及其范围的筛选试验，从而制成稳定性良好的注射液。

本课题主要是研究PAC注射液的处方工艺，首先建立体外分析方法，包括含量测定方法，有关物质测定方法，pH测定方法的建立，为处方筛选提供依据。进而对PAC注射液的处方包括注射液的溶剂，增溶剂，pH调节剂，热原吸附剂的种类和级别进行筛选，确定最优处方最终，从而制成稳定性良好的PAC注射液。此外，通过影响因素试验，加速试验，长期试验,破坏试验对PAC注射液的稳定性进行考察并确定PAC注射液的有效期。