BRD4抑制剂的设计、合成及生物活性研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、 文献综述1. BRD4概述1.1 结构特点溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain ,BET）家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT(testis-specific protein)组成。

它们共享两个N-末端溴结构域和一个额外的C-末端结构域(ET)，它们的溴结构域显示出高度的序列保守性。

正常情况下，位于细胞核中的所有BET家族蛋白都能识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基，并将转录调控复合物招募到乙酰化染色质中，以调控涉及许多以DNA为中心的转录调控过程中各种基因的表达。

BRD2、BRD3和BRD4在多种组织中普遍表达，而具有组织特异性的BRDT仅在粗线型精母细胞、二倍体精母细胞和圆形精母细胞中表达。

尽管BET溴域在氨基酸序列上有很高的相似性，但每个成员招募的转录调控复合物是不同的，因此它们在调控基因表达方面的功能也不同。

作为BET蛋白中研究最多的成员，BRD4有三种不同长度的异构体，其中一个长的异构体(BRD4L)含有1362个氨基酸残基，两个较短的异构体(BRD4S)分别含有722个和796个氨基酸残基。

BRD4的BD1和BD2上的氨基酸残基形成一个左旋螺旋束，包含四个alpha;螺旋(alpha;Z，alpha;A，alpha;B and alpha;C)。

螺旋束的一端与连接alpha;B和alpha;C的BC环以及连接alpha;A和alpha;Z的ZA环结合构成乙酰化赖氨酸的结合口袋。

大多数溴域中都存在乙酰基结合口袋后面的水分子网络，它延伸到与ZA环相邻的通道，称为ZA通道。