盐酸二甲双胍片在健康志愿者体内的药代动力学研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

1. 研究背景

糖尿病（DM,Diabetes Mellifluous ）是严重危害人类生命健康的一种多发型慢性疾病[1],源于内分泌代谢紊乱，危害巨大[2]，其病理生理学依据是血液中胰岛素绝对或相对不足，致使血糖超过一定阈值，有糖尿情况出现，继而引发脂肪和蛋白质代谢紊乱,随着科学技术的发展,其病发机理和治疗手段的研究不断加强，主要发病机制是长期高血糖，并且以代谢紊乱症群、慢性病变症群、急性并发症群为主要的临床表现。典型的症状即“三多一少”，更有甚者发生酮症酸中毒及昏迷以。1977年WHO、ADA重新审议糖尿病分类标准，将糖尿病分为四种类型，即1型、2型、妊娠型、其他特殊类型[3]，这几种糖尿病名称不能混合使用。目前，大部分国家都采用ADA的分类标准[4]。从治疗药物来看，可分为a-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、双胍类及噻唑烷二酮类四大类[5]。其中盐酸二甲双胍副作用较小、并不直接刺激胰岛B细胞的胰岛素分泌，很少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，在各个国家的药典中均有收载[6] ,在美国，此药物已占所有治疗糖尿病制剂的28%,成为双胍类药物的典型代表。对于二甲双胍，已有各种剂型开发并且用于临床[7],所以有必要对已存产品进行质量研究，避免假药劣药等混入市场，以确保临床疗效和广大病患的切身利益。

1. 目标药物

盐酸二甲双胍片。

1. 药物代谢动力学研究内容及要求

药物代谢动力学是应用数学处理方法，定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律，研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义^[8]; 药代动力学研究内容包括分析生物转化途径、代谢产物结构、生物效应与毒性的物质基础和靶器官、量效关系等。药物代谢动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学，药物治疗学，临床药理学及毒理学等多学科领域中，贯穿于药物发现与开发以及药物上市的始终，已成为当今药物研究深度的一个重要标志。

• 1. ⑴ 药物代谢动力学在新药研发中的意义

理想的药物要有优良的药效和较低的毒副作用，同时还应具有良好的药动学性质，其中包括：适中的溶解度;中度蛋白结合率;吸收与生物利用度较好;具有期望的靶位分布;代谢稳定性好，适宜的体内时程;具有多酶介导代谢且没有明显的酶抑制和诱导作用;所生成的代谢产物无毒或毒性较低等。在设计新的化合物时，参考药物代谢动力学参数，分析药物结构对参数的影响，总结构效关系，用以指导新化合物的设计与结构优化，发挥药物代谢动力学对新药设计的指导作用^[9]。

• 1. ⑵ 药物代谢动力学在药理学研究中的意义

药物产生药理效应，必须分布到靶部位，维持一定的浓度，并与作用部位产生受体-药物相互作用，产生一定的效应。通过PK-PD研究可以探索药物的作用机制，机体内外环境因素对药物体内过程的影响，评价新药或新制剂开发研究的前景，也有利于研究药物治疗的个体差异^[8，10]。

• 1. ⑶ 药物代谢动力学在药物制剂研究中的意义

理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一;药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型，为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性^[8]。药物缓、控释制剂和靶向制剂已成为国内外为研究的热点，具有减少用药次数、维持稳定的有效治疗药物浓度、或靶向到效应部位和降低毒副作用的优点，通过对制剂代谢动力学研究，可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。

1. 方法学验证的内容和要求

一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范围（标准曲线 性 能 ）、准确度 、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液中储存和处理全过程中的稳定性。分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在 某种生物基质中分析物浓度的可靠性^[11]

1. 本实验的研究内容

本实验初步设计拟采用健康人体作为实验对象，对目标药物盐酸二甲双胍片在健康人体内的药代行为进行分析。具体的实验思路如下：

20例健康男性受试者。给药后，按照规定的时间点采血样，样品经离心、分离血浆等前处理后采用液质联用（LC-MS/MS）的方式进样分析。得到该药物在不同时间点的血药浓度，进而绘制出该药在健康人体内的血药浓度-时间曲线，计算出相应的药代动力学参数，用以对该药物的体内过程进行评价。