基于温热疗法的冷肿瘤联合免疫治疗文献综述

基于温热疗法的冷肿瘤联合免疫治疗 一、 研究背景1 肿瘤免疫疗法1.1 肿瘤免疫疗法概述肿瘤免疫疗法是激活机体原有的免疫功能来清除肿瘤细胞的一种策略，这种杀伤主要依赖于效应T细胞。

成功的T细胞介导的肿瘤免疫疗法主要经过以下几个步骤：抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）摄取肿瘤抗原并成熟、APCs迁移至淋巴结、APCs刺激效应T细胞活化、效应T细胞从淋巴转移至外周血并进入肿瘤组织、效应T细胞识别并杀伤肿瘤细胞后死亡并生成肿瘤特异性记忆T细胞[1]。

肿瘤免疫疗法的发展主要经过肿瘤疫苗[2]、细胞因子疗法[3]、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4疗法（anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4, alpha;-CTLA-4）、过继细胞疗法[4]、程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-Ligand 1, PD-L1）疗法。

其中，抗PD疗法是一种安全的免疫正常化策略[1]：大多肿瘤细胞特异性表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1通路抑制免疫细胞的功能，造成机体形成免疫缺陷。

采用相应抗体阻断这一通路，可以帮助机体恢复天然的抗肿瘤免疫能力，也可以避免全面提高机体免疫功能（如细胞因子疗法）带来的副作用。

大量的临床研究也表明抗PD疗法在人类晚期恶性肿瘤（如黑色素瘤）中广泛拥有较好的疗效[5]。

1.2 抗PD疗法的缺陷临床上（或临床试验中）抗PD药物对不同的肿瘤均有一定效果，例如膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌等，但不同肿瘤的客观应答率不同，其中仅膀胱癌、黑色素瘤、部分结直肠癌及造血系统恶性肿瘤对这一疗法应答性较强[5]，但大多肿瘤响应性不佳。

对检查点抑制剂的高响应性主要依赖于肿瘤PD-L1高表达量和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中足够且优质的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs），对癌细胞的长期记忆则依赖于肿瘤特异性记忆T细胞。

许多肿瘤并不具备上述条件，研究者把这一类应答不强的肿瘤称作冷肿瘤，应答较强的肿瘤称作热肿瘤[6]。