槲皮素抑制化疗诱导的外周神经痛机制研究文献综述

背景介绍：

肿瘤是一个危及人体技能的严重的疾病，在我国，随着人们生活方式的改变以及环境的污染，肿瘤的发病率不断升高，已成为影响人体健康的重要杀手。对于恶心肿瘤，化疗是一个非常重要且常用的治疗手段，不幸的是，化疗之后往往伴随着一个难以忽视的副作用化疗诱导的外周神经痛（CIPN），最近有meta 分析显示CIPN发生率为48%，68.1%的患者在完成化疗的第1月内存在CIPN[1]，其症状包括感觉异常（包括烧灼感、痒感和尖锐痛感）、麻木和平衡感减弱，偶尔还表现为运动神经症状，交感神经受累和颅神经病表现。

已知可引起CIPN的药物很多，包括铂剂、抗微管类药物如紫杉醇和艾日布林、蛋白酶体抑制剂如硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺和雷那度胺。CIPN的程度与化疗、神经毒药物暴露时间和评估方法有关。部分患者CIPN副作用严重，甚至会影响日常功能、 降低生活质量。

临床上目前常用的治疗神经病理性疼痛的药物，如三环类抗抑郁药（如去甲替林）、抗惊厥药（如普瑞巴林和加巴喷丁）、抗抑郁药（如度洛西汀和文拉法辛）和局部治疗药物（如辣椒素和利多卡因）中除了一些证据支持度洛西汀用于治疗CIPN外，尚不能确定这些药物对CIPN有效。最新的ASCO（ American Society of Clinical Oncology ）指南承认了这种困境，不推荐任何CIPN预防性药物[1]。因而，探讨CIPN发生确切机制，寻找相关分子靶标，开发有效的CIPN治疗方法是当前肿瘤治疗中亟待解决的重要问题和面临的重要挑战。

研究意义：

我们之前的研究发现HSP70-TLR4-NF-KB-MMP-9信号可能在CIPN的发生过程中起到重要作用，研究发现给予不同浓度的槲皮素都能够显著的抑制足底切口手术引起的机械性痛觉异常以及脊髓小胶质细胞MMP-9水平的升高[2]，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶。研究证实，MMPs在中枢敏化和周敏化的形成中都起重要作用，因为小胶质细胞和星形胶质细胞的活化依赖于MMPs介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活[3-6]。MMP-9(Matrix metallopeptidase 9)可以降解细胞外基质，另外有研究表明在炎症和组织重塑中与神经变性有着广泛的联系[7]， 因此对于缓解CIPN，抑制MMP9是一个有效的切入点。

Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）家族的成员是机体天然免疫系统中的基础组成成分，表达于多种细胞尤其是天然免疫细胞的膜表面或细胞内[8]。TLR4受体是Toll样受体家族中的一种，小胶质细胞表面的TLR4受体可以识别大量的保守结构序列，进一步招募MyD88等适配器蛋白启动下游信号通路，最终导致NF-kappa;B活化以及大量的促炎性细胞因子表达，从而参与中枢炎症。

另有研究指出槲皮素可以通过调控热休克蛋白因子1（HSF-1）抑制热休克蛋白反应[9]，从而调控下游通路炎症因子的释放。

拟解决的问题：