基于机制的舒尼替尼TK-TD模型文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景：

苹果酸舒尼替尼 是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 能够阻断血管内皮生长因子受体血小板衍生生长因子受体干细胞因子受体、FMS样酪氨酸激酶-3、Ⅰ 型集落刺激因子受体和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体等的功能, 具有很强的抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。但高血压、出血、血栓栓塞性事件是舒尼替尼作为抗血管生成药物特有的不良反应。高血压发生率20%左右, 3 /4度占8%。舒尼替尼可以引起左心室射血分数的下降, 生率10%左右, 3 /4度占2%。因此，研究舒尼替尼服用后是否产生高血压及其他不良反应具有重要意义。

内皮素（ET）含有21个氨基酸，迄今为止最强，持续时间最长的内源性缩血管多肽。ET通过钙通道开放和磷脂酶激活，导致细胞外钙内流，增加收缩装置对钙离子敏感性，引起血管拼花肌收缩，血管阻力增大，血压升高。另外，ET可促进血管紧张素1转化为血管紧张素2，血管紧张素2通过受体介导的钙离子内流增加和磷脂肌醇系统，又促使ET释放。更有资料显示，ET是二期高血压的特异性指标。NO由内皮细胞合成释放后,迅速弥散到其相邻的平滑肌细胞,使平滑肌松驰,血管舒张。NO在EH发病中的机制有不能产生NO或释放到细胞外后被异常氧化而灭活和/或血管平滑肌细胞对该因子的敏感性降低。最新研究发现，舒尼替尼导致高血压与其抑制VEGFR，从而抑制内皮细胞NOS的活性，NO的生成量和生物利用度降低有关；同时抗血管生成疗法可能导致内皮功能紊乱因而引起缩血管物质ET-1的分泌。因此，我们通过给大鼠给药，观察给药后的大鼠血浆内ET和NO含量，验证舒尼替尼与高血压相关性，这对临床给药具有很大意义。

研究目的：

拟建立基于此机制的舒尼替尼的TK-TD模型来定量反应舒尼替尼暴露量与高血压间的关系，以及评价NO与内皮素机制对舒尼替尼引起高血压的影响。

可行性分析：

1. 血浆浓度测定采用hpLC-MS/MS方法，已有文献资料表明该方法样品前处理简便，回收率稳定，对于内源性微量物质，具有很好的特异性，定量下限低，灵敏度高。

2. 大鼠血压测量采用tail-cuff法，该方法测量结果稳定，不需要麻醉动物，且无创伤，方便易行。

3. 实验用大鼠和所用试剂均符合实验室标准。