酶法合成埃索美拉唑文献综述

1. 立题背景和意义

随着现代社会生活节奏的不断加快及工作任务的愈加繁重，人们生活方式和饮食习惯发生了大幅改变。饮食无规律、暴饮暴食导致的过度肥胖以及高脂肪食物的过量摄入，频繁性的大量睡前进食，再加上烟、酒、巧克力、咖啡等产品的过量获取，这些不良习惯严重危害着人们的胃肠道健康，导致胃食管反流性疾病（GERD）和消化性溃疡（PUD）的发病率居高不下。

H₂受体抑制剂（H₂IR）如西米替丁、法莫替丁等和质子泵抑制剂（PPI）如奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑等均为常见的治疗GERD和PUD的有效抑酸药物。其中以奥美拉唑和埃索美拉唑的应用较为广泛，尤其是埃索美拉唑，其抑酸效果显著，创口愈合率高，起效时间短，具有较强开发价值。

二、国内外研究现状和发展趋势

奥美拉唑属于第一代质子泵抑制剂，其抑酸效果较为显著，但抑酸作用起效慢，并存在着较为明显的肝脏首过效应（First Pass Effect）^[1]，且无论单次或多次给药，奥美拉唑的氧化代谢过程都存在着较为明显的个体差异，主要表现在某些个体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，从而导致原型药物的消除速率减缓，消除半衰期延长，AUC显著增加等现象^[2]。

埃索美拉唑现称艾司奥美拉唑，实为奥美拉唑的纯左旋异构体，商品名即耐信（Nexium）是由瑞典AstraZeneca（阿斯利康）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI）。

其目前国内上市药品剂型主要为埃索美拉唑镁肠溶片以及注射用埃索美拉唑钠，临床上主要用于胃食管反流性疾病^[3][4]的治疗和长期维持，还可与适当的抗菌疗法联合用药以根除幽门螺杆菌^[5][6]及其感染相关的十二指肠溃疡^[7]。

埃索美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H /K -ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激后胃酸分泌均产生抑制^[8]。除此之外，埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。目前与同类型质子泵抑制剂奥美拉唑、雷贝拉唑以及兰索拉唑等抑酸药物相比，埃索美拉唑都存有一定优势。埃索美拉唑疗效可预测性好，其在快、慢代谢者体内代谢受CYP2C19基因多态性影响较小，即个体变异值较小^[9]；体内代谢过程中血药浓度和生物利用度均维持在较高水平，半衰期长，抑酸能力持久，且与抗生素联合治疗消化性溃疡时具有较好的优越性^[10]；药理学特性可克服第一代质子泵抑制剂的缺点，一定情况下通过联合疗法在儿童用药方面有着较好的应用前景，在提高患儿疼痛缓解率、提高治疗依从性和Hp根除率以及降低不良反应发生率等方面具有积极影响^[11][12]。

三、研究内容

（1）、埃索美拉唑酶法合成工艺研究，利用普通化学合成中间产物奥美拉唑硫醚（5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑）为生产原料，通过生物酶催化得到产物埃索美拉唑钾盐。

（2）、产品埃索美拉唑钾提取方法的确立和后处理方法的设计与优化。