S1P/S1PR2在肾间质纤维化中的作用与机制研究文献综述

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

【拟研究的问题】

观察1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)在单侧输尿管结扎导致的小鼠肾间质纤维化模型中的作用及分子机制。

【采用的研究手段】

ICR小鼠随机分为假手术组、假手术加药物干预组、单侧输尿管结扎组和输尿管结扎加药物干预组。于手术后7天取材，采用Western Blot方法检测S1P、纤维化相关指标TGF-beta;1、FN和CoI1的蛋白表达水平。

【文献综述】

1. 简介

肾脏纤维化是所有慢性肾脏病进展至终末期肾病的共同病理过程。其特征是炎症细胞浸润、肌成纤维细胞激活和大量细胞外基质沉积，最终导致肾脏正常结构破坏，形成疤痕组织。肾脏纤维化包括4个相互重叠的过程：持续的炎症，肌成纤维细胞的活化与增殖，细胞外基质的合成、组装和沉积，肾小管萎缩和毛细血管丢失。肾脏纤维化通常呈局灶性分布，提示局部组织微环境在其发生发展过程中发挥着重要的作用。活化的肌成纤维细胞产生大量的胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖，它们通过相互化学交联，从而抵抗基质金属蛋白酶的降解。肾小管萎缩和毛细血管丢失显著加速肾脏疤痕组织的形成^[1]。

肾小管间质纤维化的组织病理学特征是与炎症细胞相关的间质基质的沉积、肾小管细胞的减少、成纤维细胞的聚积和小管周围微脉管系统的稀疏。细胞外基质的过度沉积，尤其是胶原纤维，是肾小管间质纤维化的最显著特征。尽管有许多导致纤维化的因子，包括多种细胞因子和激素/代谢及血流动力学因素，TGF-beta;1及其信号通路是肾脏纤维化的关键分子通路^[2]。

磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)是一种具有重要生物学活性的溶血磷脂，脂质不仅是膜的组分，更是重要的信号转导分子，1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)与其他 LPL一样具有3个共同特征：①结构上都具有脂质结构域和一个或更多的极化荷电取代基，在体内与白蛋白和其他血浆蛋白结合；②功能上可影响多种细胞的多种功能，包括增殖、生存到迁移和分泌；③主要通过结构相关的G蛋白偶联受体(G protein-couplcd receptors，GPCRs)给细胞传递信号^[3]。S1P是鞘脂代谢的中间产物，也是细胞内第二信使，体内S1P主要由鞘氨醇磷酸化而来，浓度由鞘氨醇激酶（SPHK）和S1P裂解酶决定。S1P可与细胞表面特定受体结合，在细胞生长、增殖、血管生成，抑制凋亡及淋巴细胞迁移等方面发挥作用。S1P有5种受体，均属于G蛋白偶联受体，也被称为内皮细胞分化基因（EDG），分别是EDG1/S1PR1；EDG5/S1PR2；EDG3/S1P3；EDG6/S1PR4；EDG8/S1PR5，这5种G蛋白偶联受体具有高度的特异性，在机体内广泛表达。S1P可抑制T细胞的增殖，并抑制活化的CD4 T细胞分泌IFN-gamma;和IL-4。S1P对T细胞、B细胞、树状突细胞和NK细胞都具有趋化性，其主要效应是通过其受体S1P1介导调节淋巴细胞再循环和组织分布。S1P对调节性T细胞趋化性弱，是调节性T细胞发挥最佳活性所必需的。新型免疫抑制剂FTY720进入人体后快速磷酸化，形成具有生物学活性的FTY720-P，与S1P相似，是其受体S1P2、S1P3、S1P4和S1P5的真正激动剂，可影响成熟T细胞、B细胞、树突状细胞及调节性T细胞的组织分布与功能活性，具有低毒高效可逆的免疫抑制效应，能够预防异体移植物排斥及治疗自身免疫病^[4]。

S1PR2广泛表达于各种组织和细胞中，在成年鼠的许多器官如心、肺、脑、肝、肾、脾和其他组织中都能观察到S1PR2的表达。人血管细胞和单核巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞均表达S1PR2。S1PR2的功能是多方面的，可影响心脏的发育、免疫系统以及抑制神经突触物的产生等^[5]。既往研究表明S1P在多发性硬化、肺纤维化、类风湿关节炎等自身免疫系统疾病的病理生理过程中发挥作用，但目前关于S1P与肾脏疾病的报道少见。本文主要对S1PR2对肾间质纤维化的影响进行讨论。