新型喹啉醌衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究文献综述

文献综述

依赖还原型辅酶Ⅰ/Ⅱ: 醌氧化还原酶NQO1，又称D-硫辛酰胺脱氢酶，是一种黄素酶，它以NAD(P)H为受体，催化醌类及其衍生物，使其失去2个电子，发生还原反应，其催化特性在于无单电子还原产物半醌及自由基等氧化产物形成，避免了对细胞的损伤。NQO1与其他Ⅰ、Ⅱ相代谢酶一起构成了体内对外源毒性物质的代谢网络，在机体的解毒代谢中发挥着重要作用。

人的NQO1酶分子以双聚体形式存在，每个亚基含有一个黄素腺嘌呤二核甘酸(FAD)分子，相对分子质量为30 times; 10³。NQO1在细胞内主要存在于细胞质，但微粒体、线粒体、高尔基体中均检测到该酶的活性。正常人的肝脏中NQO1表达并不丰富，但是在肝癌患者的组织中发现NQO1的mRNA水平比正常组织中高出几乎50倍。在其他许多肿瘤细胞，如乳腺癌、结肠癌和肺癌细胞中也都发现NQO1表达要比正常组织高出很多。因此，NQO1被认为具有广泛应用前景的肿瘤治疗靶点，受到越来越多的药物化学家的重视，研究开发醌氧化还原酶抑制剂作为抗肿瘤药物具有重要意义

喹啉醌衍生物广泛分布于天然产物中，种类多样，主要存在于多种陆地植物和微生物代谢过程中。Lavendamycin是一种具有抗肿瘤活性的喹诺酮类抗生素。首先由Balitz等人在1982年从Streptomyces flocculus中分离出来【1，2】，它在结构上与streptonigrin (第一次从链霉菌中分离出来的)有关。【3、4】 Streptonigrin以其强大的细胞毒性特性，抗肿瘤活性，在体外和体内的抗病毒特性以及强效性，广谱抗菌作用而闻名。尽管Lavendamycin因为它的毒性，不适合临床使用，但是其类似物毒性较低，因此具有成为抗肿瘤药物的潜力。(5) 最近的研究表明(6-11)，一些吲哚醌和喹啉醌是醌还原酶NAD(P)H极好的基质：醌氧化还原酶Ⅰ，并且由于醌氧化还原酶(NQO1)的过度表达表现出对肿瘤细胞系的选择性的毒性。然而这些喹啉醌衍生物活性仍不够突出，选择性不够高，因此，设计同时新型具有醌氧化还原酶抑制活性的喹啉醌衍生物是本课题工作重点。

参考文献：

(1) Balitz, D. M.; Bush, J. A.; Bradner, W. T.; Doyle, T. W.; Orsquo;Herron, F. A.; Nettleton, D. E. Isolation of lavendamycin, a new antibiotic from Streptomyces lavendulae. J. Antibiot. 1982, 35, 259265.

(2) Doyle, T. W.; Balitz, D. M.; Grulich, R. E.; Nettleton, D. E.; Gould, S. J.; Tann, C.-h.; Moews, A. E. Structure determination of lavendamycin, a new antitumor antibiotic from Streptomyces lavendulae. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 45954598.

(3) Rao, K. V.; Cullen, W. P. Streptonigrin, an antitumor substance. I. Isolation and characterization. Antibiot. Annu. 1959, 7, 950953.

(4) Rao, K. V.; Biemann, K.; Woodward, R. B. The structure of streptonigrin. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 25322533.

(5) Podeszwa, B.; Niedbala, H.; Polanski, J.; Musiol, R.; Tabak, D.; Finster, J.; Serafin, K.; Milczarek, M.; Wietrzyk, J.; Boryczka, S.; Mol, W.; Jampilek, J.; Dohnal, J.; Kalinowski, D. S.; Richardson, D. R. Investigating the antiproliferative activity of quinoline-5,8-diones and styrylquinolinecarboxylic acids on tumor cell lines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 61386141.