结肠癌、肝癌发病机制的研究及药物干预文献综述

课题名称：索拉非尼的体内抗肝癌作用研究

课题性质：基础研究

课题来源：自然科学基金与部、省、市级以上科研课题

背景：

原发性肝癌是世界第六大常见肿瘤，其最主要的类型是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ,HCC），约占其80 %^[1]。在我国HCC的发病率仅次于肺癌，位居第二。每年我国约有33万人死于肝癌，其死亡率极高^[2]。临床有效治疗手段如肝移植、肝切除术及射频消融术通常仅可应用于不到30 %的患者^[3]，很多因素会限制这些治疗形式在临床上的使用^[4]。

1906 年，Enrilich 首先提出靶向治疗的概念，是指在肿瘤的分子生物学基础上，以肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，利用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等，将具有肿瘤杀伤作用的药物或物质选择性地送到靶部位，达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。靶向治疗将治疗作用或药物效应限定在特定靶细胞、组织或器官内，从而提高疗效，减少不良反应。靶向药物相对于手术、放疗、化疗等传统治疗手段更具有治本功效，具有较强的特异性、显著的疗效、基本不损伤正常组织的优点^[5]。随着现代医学发展和分子生物学技术的提高，人们逐渐从分子、基因水平探讨肿瘤的发病机制，肿瘤的靶向治疗技术应运而生，成为近年肿瘤治疗领域研究的热点。索拉非尼( sorafenib) 是一种口服多激酶抑制剂，亦为多靶点信号转导抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制血管生成，而且还能诱导肿瘤细胞凋亡，具有良好的抗肿瘤活性^[6]。索拉非尼作为一种化疗药物，是唯一可显著延长晚期HCC患者生存期的药物，也是首个被批准用于晚期HCC系统治疗的药物。目前已成为晚期HCC治疗的一个标准疗法，然而在临床用药过程中发现仍有很多患者对索拉非尼不敏感或表现出一定的耐药现象。目前临床上尚没有肝癌治疗的有效药物，肝癌发生的相关分子机制也尚未完全清晰^[7]。

索拉非尼的作用机制：

索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，也是一种小分子多激酶抑制剂。体内外研究均表明，索拉非尼通过抑制抗肿瘤新生血管生成和细胞增殖作用，破坏肿瘤的微血管，最终抑制肿瘤的生长。其一方面抑制几种受体酪氨酸激酶活性，包括血管内皮生长因子受体( VEGFR) 1、2、3、血小板衍生生长因子受体( PDGFR) 、纤维母细胞生长因子受体( FGFR) 、Ret、FLT 和 c-Kit，阻断肿瘤血管生成，减少肿瘤细胞营养供应，从而抑制肿瘤增殖和转移； 另一方面索拉非尼抑制肿瘤细胞增生，是通过抑制KIT 和 FLT-3 上游受体酪氨酸激酶和下游 RAF-MEK-ERK 途径中的丝氨酸-苏氨酸激酶。Chen 等研究发现，服用索拉非尼患者 DSA 造影较之服用前肿瘤血管明显变得稀疏，这也在某种意义上证明了索拉非尼能抑制 VEGF 受体的活性表达，从而抑制肿瘤血管的生成。体外实验发现，索拉非尼在相当低的浓度即可有效抑制 Raf-1 活性。该靶点涉及 Ras/Raf/MEK/MARK 信号瀑布，其受抑后直接抑制肿瘤细胞增殖。Raf 激酶参与细胞外信号的调节、转录因子的调节、凋亡的抑制、细胞分化的调节。Shi 等研究发现: 索拉非尼可促进 HepG2 细胞凋亡，并呈现明显的浓度依赖性，但浓度升高到一个定值后就不再随药物浓度的升高而呈现明显的抑制作用^[8]。

课题目的：

本课题对索拉非尼的体内抗肝癌作用进行了探究，旨在为临床肝癌治疗提供新策略。