一、选题依据及意义
脱乙酰基酶(LpxC) 是催化革兰阴性菌外膜脂多糖主要成分类脂A 的关键酶，其结构和序列与各种哺乳动物蛋白都不同源。此酶为有效的药物作用靶点，其缺失或过表达都会使某些革兰阴性致病菌死亡。针对LpxC这一作用靶点的药物研发，目前尚处于临床前研究阶段，尚无药物上市。文献报道的LpxC抑制剂主要有四类，其中王玉成老师课题组的小分子ACHN975及系列衍生物属于新型含异羟肟酸基团的LpxC抑制剂，该类化合物具有广谱的 革兰阴性菌抗菌活性，对该类化合物进行结构优化，有望开发出高活性、低毒性的抗菌药物。
获得LpxC-抑制剂复合物的晶体结构可以为筛选及优化抑制剂的设计提供理论依据。目前，在RCSB PDB（Protein Data Bank）中，已有49个解析的LpxC三维结构。但还未见LpxC与小分子ACHN975及系列衍生物的复合物晶体结构报道。因此，对小分子ACHN975及衍生物与LpxC蛋白进行共结晶，同时，同药物分析测试中心合作，将其筛选的片段与LpxC进行共结晶，解析结构，有望阐述其具体作用机理，并采用分子动力学量化计算，对药物分子进行理性设计，寻找更优的化学结构。
二、研究目的和研究内容
本课题拟重复文献报道的结晶条件，获取AaLpxC、EcLpxC、PaLpxC与ACHN975小分子的复合物晶体，采用X射线衍射获取结构数据，进行数据解析，阐述作用机理，并采用分子动力学量化计算，进行小分子的理性设计，进而优化复合晶体化合物，为开 发良好的广谱抗菌药物奠定理论基础。
三、研究手段
1. 蛋白质的表达与纯化
2. SDS-PAGE电泳检测
3. LpxC蛋白结晶条件初筛
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